作者：黄林湘，乔凤昌，胡　平，许争峰，南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）产前诊断中心

１　病例简介

孕妇，２９岁，Ｇ２Ｐ０。孕１３＋５周于南京市妇幼保健院遗传医学中心就诊，超声结果提示异常：颈项透明层（ｎｕｃｈａｌｔｒａｎｓｌｕ⁃ｃｅｎｃｙ，ＮＴ）３．８ｍｍ，如孕１３＋１周。孕１４周行绒毛穿刺并行染色体微阵列检测，结果未见染色体异常。孕１９＋１周外院超声示：小下颌，双手发育异常。孕１９＋３周于我院门诊超声提示：矢状面下颌骨显示不清，下颌缺失可能，双手掌指骨部分缺失，似仅见三指，冠状面鼻骨显示欠佳，头颈部皮肤层厚约０．４９ｃｍ，室间隔见０．１４ｃｍ的回声失落，先天性心脏病可能，脊柱骶尾部显示不清（图１）。患者否认近亲结婚，否认孕期有毒或有害物质接触史，否认染色体相关遗传病家族史。孕１９＋５周胎儿父母决定终止妊娠，经遗传咨询和充分知情同意后进行全外显子测序寻找致病基因。全外显子测序结果：先证者全外显子测序捕获效率为８２．３８％，目标区域平均测序深度１５９．４８×，其中测序深度２０×以上的区域占目标捕获区域的９９．３７％，覆盖度良好（表１）。在ＮＩＰＢＬ基因（ＮＭ＿１３３４３３）第３５号内含子存在ｃ．６２４９＋２Ｔ＞Ｇ的杂合突变，为剪接位点变异（图２Ａ）。Ｓａｎｇｅｒ测序验证：先证者ＮＩＰＢＬ基因剪接位点存在ｃ．６２４９＋２Ｔ＞Ｇ杂合突变，经家系内验证先证者父母未携带该突变，与全外显子测序结果一致（图２Ｂ）。

２　讨　论

德朗热综合征（ＣｏｒｎｅｌｉａｄｅＬａｎｇｅＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＣｄＬＳ）是一种罕见的先天发育障碍疾病，累及多系统且具有遗传异质性，是常染色体显性遗传病。多为散发型，偶有家系报道。据统计，活产新生儿ＣｄＬＳ患病率为１／３００００～１／１００００［１］。其主要典型特征包括颅面部畸形、产前及产后生长发育迟缓、行为认知功能障碍、肢体畸形及其他主要内脏器官受累，常伴有心脏瓣膜缺失、胃肠道功能障碍、听力视力障碍、骨骼肌肉系统异常、泌尿生殖器等发育不良。ＣｄＬＳ患者临床表型具有异质性，可累及多器官和系统，症状轻重不等，面部和肢体等受累程度也有所差异［１］。ＣｄＬＳ的确切机制尚不清楚，目前认为其与影响染色体调控基因的分子异常有关，主要与编码内聚蛋白复合体结构和调节因子的基因致病性变异有关［２］，包括ＮＩＰＢＬ、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＲＡＤ２１、ＨＤＡＣ８、ＢＲＤ４、ＡＮＫＲＤ１１等１５个基因。ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３和ＲＡＤ２１是编码内聚蛋白复合体结构成分，ＮＩＰＢＬ和ＨＤＡＣ８为功能相关因子［３］。其中，ＮＩＰＢＬ是ＣｄＬＳ最常见的基因突变类型。约７０％的ＣｄＬＳ患者携带ＮＩＰＢＬ基因突变，且ＮＩＰＢＬ基因突变导致的ＣｄＬＳⅠ型为常染色体显性遗传。ＮＩＰ⁃ＢＬ基因定位于５ｐ１３．２染色体，由４７个外显子组成，编码两种异构体（Ａ和Ｂ，分别含有２８０４和２６９７个氨基酸），其编码的蛋白属于染色体黏连蛋白家族，参与人体心脏、骨骼肌和软组织（四肢、下额和面部）的功能和结构构建。ＮＩＰＢＬ不仅是染色体上的内聚复合体加载和卸载的调节因子，还能促进增强子和基因启动子区域的相互作用，并在发育调控中有着重要作用。人类发育对ＮＩＰＢＬ基因剂量极度敏感，基因表达剂量降低１５％就可导致ＣｄＬＳ表型的出现。

ＣｄＬＳ不同基因变异所导致的临床表型存在一定差异，疾病的严重程度与基因变异的不同类型相关。ＮＩＰＢＬ基因突变常导致特征性面容、生长滞后、肢体残缺和认知障碍等ＣｄＬＳ典型特征。一般而言，与不携带ＮＩＰＢＬ或携带其他基因突变的患者相比，携带ＮＩＰＢＬ基因突变患者在生长发育、肢体异常以及智力、认知行为等方面临床表型更严重。ＮＩＰ⁃ＢＬ基因突变所致心脏、胃肠道和泌尿系统缺陷等系统畸形相较于ＳＭＣＡ１Ａ或ＳＭＣ３发生率高。此外，基因型⁃表型相关性表明，ＮＩＰＢＬ基因变异中功能缺失突变如无义突变、剪切位点突变通常会比错义变异导致更严重的临床表型。其中，剪接位点突变占ＮＩＰＢＬ致病突变的１７％。一般而言，错义突变导致的系统受累程度较轻，大部分表现为肢体畸形，而剪接突变的ＣｄＬＳ患者具有典型的面部畸形和严重的器官受累的特征。

目前ＣｄＬＳ尚缺乏有效的治疗手段，主要是对症支持治疗，若患者累及重要系统或合并严重的器官畸形往往难以活至成年。因此，要尽早发现、及时诊断，提供遗传咨询以期实现优生优育。ＣｄＬＳ通常在患者出生后根据一些异常表型进行诊断，只有２３％的病例在产前被发现［４］。有文献认为可通过孕早期及孕中期的血清中妊娠相关蛋白⁃Ａ（ｐｒｅｇｎａｎｃｙａｓ⁃ｓｏｃｉａｔｅｄｐｌａｓｍａｐｒｏｔｅｉｎ⁃Ａ，ＰＡＰＰ⁃Ａ）降低以及结合各个时期连续的孕期胎儿超声综合观察来对ＣｄＬＳ进行初步的产前诊断。目前，ＣｄＬＳ的产前诊断主要依赖于妊娠中晚期的产前超声检查。产前超声和磁共振成像等技术在胎儿发育异常中起着重要的作用，但仍有表型无法从产前影像学中检测到，如认知障碍和智力残疾。同时超声检测到的一些产前表型并不是ＣｄＬＳ特有的，如ＮＴ增加。这表明ＮＴ作为一项单独的指标对产前ＣｄＬＳ筛查不具有高敏感性和特异性，但ＮＴ增加的胎儿，特别是同时具有胎儿生长受限（ｆｅｔａｌｇｒｏｗｔｈｒｅ⁃ｔａｒｄａｔｉｏｎ，ＦＧＲ）相关特征，需要被警惕评估。另外，由于超声检查技能水平参差不齐，可能导致结构异常的胎儿过度诊断或诊断不足。同一疾病的不同临床表现差异、不完全外显和仅在孕晚期出现的超声异常会使疾病诊断和遗传咨询复杂化。本研究通过应用ＷＥＳ在手指骨发育异常、颅面畸形和心脏缺陷的胎儿中检测到ＮＩＰＢＬ基因第３５内含子存在ｃ．６２４９＋２Ｔ＞Ｇ杂合变异，Ｓａｎｇｅｒ测序验证结果显示患儿携带ｃ．６２４９＋２Ｔ＞Ｇ杂合变异，患儿父母均未携带此变异，提示为新发变异。

在ＰｕｂＭｅｄ、中国知网、维普、万方等数据库检索１９７９年至２０２２年中国国内ＣｄＬＳ文献报道，共检出６４篇病例报道［５］、３篇硕士研究生毕业论文［６］及９篇英文文献［７］，共１６５例患儿（包括本例患儿）。其中１１１例患者行基因测序，检测出ＮＩＰＢＬ基因变异７６例（６８．４７％，７６／１１１）。目前在中国的患者中共发现２０例ＮＩＰＢＬ剪接变异位点：ｃ．６５８９＋５Ｇ＞Ｃ，ＩＶＳ１３⁃３Ｃ＞Ｇ，ｃ．４３２１⁃１Ｇ＞Ａ，ｃ．７７１＋１Ｇ＞Ａ，ｃ．３５９⁃２Ａ＞Ｔ，ｃ．６１０９⁃ １Ｇ＞Ａ，ｃ．６７６３＋５Ｇ＞Ｔ，ｃ．３１２２⁃１Ｇ＞Ａ，ｃ．５８０８＋５Ｇ＞Ａ，ｃ．６３４３＋１Ｇ ＞Ａ，ｃ．３５７５⁃２Ａ＞Ｇ，ｃ．６４＋１Ｇ＞Ａ，ｃ．６５８９＋５Ｇ＞Ａ，ｃ．２３０＋２Ｔ＞Ｇ，ｃ． ６１０９⁃１Ｇ＞Ａ，ｃ．６７６３＋５Ｇ＞Ｔ，ｃ．７２６４⁃６Ｔ＞Ｇ，ｃ．⁃７９⁃２Ａ＞Ｇ，ｃ．３７６８＋ ３Ａ＞Ｔ以及加上本文报道的ｃ．６２４９＋２Ｔ＞Ｇ新发变异。但是关于ＣｄＬＳ基因突变的报告数量有限，中国ＣｄＬＳ的具体发病情况需更大队列研究进一步阐明。

综上所述，ＣｄＬＳ再次妊娠的再发风险很低，但不排除存在嵌合突变现象的可能，建议该患儿父母再妊娠时进行绒毛膜或羊水穿刺进一步诊断。对于超声显示异常的胎儿，采用全外显子测序进行诊断，可发现临床相关致病基因突变，有助于为产前表型异常胎儿的预后、父母决策及再次妊娠提供帮助和可靠依据。

参考文献略。

来源：黄林湘,乔凤昌,胡平,许争峰,程青.1例德朗热综合征胎儿NIPBL基因新发致病变异分析及文献回顾[J].现代妇产科进展,2023,32(06):479-480.