作者：丁蕾蕾，田秦杰，邓姗等，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科学系，妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心

病例资料

患者王某，社会性别女，１６岁，主因“从无月经来潮”于２０２２年７月１５日于我院门诊就诊。

患者系第一胎、第一产，孕期平顺，有先兆流产保胎史，无特殊孕期用药史。足月顺娩，无宫内及产时窒息史，出生体重３　５００ｇ左右，身长不详；出生时外生殖器女性外阴。幼时生长发育与同龄儿无异，不易感冒、生病。嗅觉正常。出生后即发现双臂肘关节屈曲不能伸直，以及其他面容和躯体的异常，智力尚可，学习成绩中下等。自测血压不高。曾于２０２０年１０月（１４岁）在外院因胆囊结石行腹腔镜胆囊切除术。近１年多走路时双腿乏力，偶有髋骨疼痛。本次因１６岁仍无乳房自主发育及月经来潮而就诊。

查体：身高１６６ｃｍ（位于７５ｔｈ～９０ｔｈ百分位），体重５３．５ｋｇ（位于５０ｔｈ～７５ｔｈ百分位），体质量指数（ＢＭＩ）１９．４２ｋｇ／ｍ２；双耳位略低，鼻扁平，鼻骨塌，上颌后移，双臂肘关节屈曲位，不能伸直，蜘蛛样指，双脚第四跖骨短；乳房无发育，ＴａｎｎｅｒⅠ级，无腋毛，外阴幼稚型，无阴毛，阴蒂不大，可见尿道口和阴道口分开。外院染色体核型为４６，ＸＸ。

激素水平：卵泡刺激素（ＦＳＨ）１２．４８Ｕ／Ｌ、黄体生成素（ＬＨ）１０．１８Ｕ／Ｌ、雌二醇（Ｅ２）４９．２８ｐｍｏｌ／Ｌ、孕酮（Ｐ）６２．９８ｎｍｏｌ／Ｌ（↑）、睾酮（Ｔ）０．４９ｎｍｏｌ／Ｌ、泌乳素（ＰＲＬ）３９７．９ｍＵ／Ｌ；抗苗勒管激素（ＡＭＨ）２．８５ｎｇ／ｍｌ；类固醇激素谱仅表现为１７α－羟孕酮４．８２ｎｇ／ｍｌ（↑）、孕烯醇酮（Ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）８．０９ｎｇ／ｍｌ（↑），而皮质醇和雄烯二酮水平正常（表１）

妇科超声：膀胱后方条形低回声团３．９ｃｍ×０．６ｃｍ×１．０ｃｍ，内似见内膜；左卵巢２．６ｃｍ×１．３ｃｍ×２．０ｃｍ，内见３～４个直径大于４ｍｍ卵泡；右卵巢２．８ｃｍ×１．２ｃｍ，内可见卵泡。

外周血全外显子测序：提示细胞色素Ｐ４５０氧化还原酶（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＰＯＲ）基因（ＰＯＲ基因）突变（表２）。

结合患者临床特征、突变预测、突变位点正常人频率、突变类型、疾病及遗传模式等诊断为细胞色素Ｐ４５０氧化还原酶缺乏症（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ　Ｐ４５０ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＰＯＲＤ）导致的先天性肾上腺皮质增生症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ａｄｒｅｎａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＣＡＨ）。患者现有１弟，１４岁，发育正常。针对原发性闭经、青春期发育延迟，给予口服戊酸雌二醇２ｍｇ　Ｑｄ，无阴道流血。３个月后复查乳房较前有发育。子宫及双附件彩超：子宫３．９ｃｍ×２．７ｃｍ×１．５ｃｍ，较前增大，内膜显示欠清，厚约０．２ｃｍ，肌层回声均，宫颈长约３．２ｃｍ；左侧卵巢１．６ｃｍ×１．５ｃｍ×１．０ｃｍ，内可见卵泡样小无回声；右侧卵巢２．０ｃｍ×１．５ｃｍ×０．８ｃｍ，双侧附件区未见明确囊实性包块；盆腔未见明显游离液性暗区。嘱继续服用戊酸雌二醇２ｍｇ　Ｑｄ，３个月后再复诊。

临床讨论

一、ＰＯＲＤ导致的ＣＡＨ

ＣＡＨ是一组因编码酶的基因变异而导致甾体激素合成通路上特异酶缺乏的常染色体隐性遗传疾病，９０％～９５％的病例是由于ＣＹＰ２１Ａ２编码的２１－羟化酶缺乏（２１－ＯＨＤ）造成的。ＣＹＰ１１Ｂ１编码的１１β－羟化酶缺乏（１１β－ＯＨＤ）约占５％～８％，ＣＹＰ１７Ａ１编码１７α－羟化酶或１７，２０裂解酶以及ＨＳＤ３Ｂ１编码的３β－羟基脱氢酶缺乏各占１％，ＰＯＲ基因编码的细胞色素ＰＯＲ缺乏症（ＰＯＲＤ）属于更罕见的类型。

ＰＯＲ是一种黄素蛋白，在各种类固醇激素的合成中作为电子转运体；ＰＯＲ基因（ＯＭＩＭ＃１２４０１５）定位于７ｑ１１．２，全长７１　７５３ｂｐ，由１６个外显子组成［１］ ，其突变可降低Ｐ４５０家族中５０多种酶的活性，包括１７－羟化酶（ＣＹＰ１７Ａ１）、２１－羟化酶（ＣＹＰ２１Ａ２），进而导致一系列ＰＯＲ缺陷症（ＰＯＲＤ），如严重的性激素和糖皮质激素合成障碍、先天性肾上腺皮质增生症（ＣＡＨ）、生殖器异常、青春期不发育、孕期母亲出现男性化特征等。在已报道过的大约２００种ＰＯＲ基因突变和单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ）中，位于８号外显子的Ａ２８７Ｐ是高加索人中最常见的错义突变，而如本例所显示的Ｒ４５７Ｈ位于１２号外显子，是中、日亚洲人中最常见的热点突变［２－３］ 。

ＰＯＲＤ自１９８５年首次被报道后，迄今为止在世界范围内的相关报道大约只有１００例［４－９］ ，其中约一半曾被误诊为ＣＹＰ１７Ａ１缺陷、ＣＹＰ１９Ａ１缺陷或ＣＹＰ２１Ａ２缺陷。由于ＣＡＨ各亚型的生化和临床表现不同，且基因突变不同导致酶的缺乏种类和程度均有不同，临床特征有重叠，因此ＰＯＲＤ很容易被漏诊和误诊。

单纯靠临床表现和激素水平的变化，很难准确定位酶缺乏的位点，只有基因诊断才能确诊。理论上ＰＯＲＤ涉及的酶的种类更多，应该症状更严重，但从本例看来，除高孕酮血症外，糖、盐皮质激素均无明显异常，患者也没有血压和电解质的异常。结合文献报道，典型的ＰＯＲＤ表现为出生时外生殖器模糊、特征性骨骼异常、母亲男性化表现和类固醇分泌异常，而没有盐皮质激素异常。而且有意思的是，体内存在一种１７α－羟孕酮不借助雄烯二酮或睾酮作为中间物而直接转变为双氢睾酮（ＤＨＴ）的通路，被称为“后门路径（ｂａｃｋｄｏｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ）”［１０］ 。这条通路在２１－羟化酶缺乏的情况下有助于过量雄激素的产生。有一例个案报道，一位携带ＰＯＲ基因变异的孕妇自己没有症状，只是在妊娠期间出现明显高雄表现，分娩女性患儿后症状缓解，但女婴很快夭折，估计死于肾上腺危象；而在随后怀有男性胎儿时，自身男性化表现不重，但新生儿存在小阴茎等雄激素缺乏症状和肾上腺皮质激素缺乏症［２］ 。因而作者推测，“后门路径”的开放与否可能与患儿性别有关，女胎受累的关键酶更多，包括ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＰ２１Ａ２和ＣＹＰ１９Ａ１（芳香化酶）等，进而启动“后门路径”，高水平的ＤＨＴ不仅会使女性胎儿有男性化表现，还可经胎盘进入母亲体内，将导致孕妇出现明显的男性化表现。而在怀男性患儿时，ＰＯＲ主要影响１７，２０裂解酶活性，由于雄激素缺乏，男性新生儿可有小阴茎等雄激素缺乏表现，轻者外阴模糊不清，重者则可能表现为严重的尿道下裂或女性外阴。

反观本例女性患者，出生时症状、体征不明显，追问母亲也没有孕期高雄的病史，从激素表现推测酶的缺乏似乎更像是１７，２０裂解酶缺乏（如图１红色矩形框所示），所以“后门路径”的开启与否似乎并不取决于染色体性别，而取决于酶缺乏的种类和程度。

黑圈及数值示异常水平；矩形框示１７，２０裂解酶缺乏。

二、Ａｎｔｌｅｙ－Ｂｉｘｌｅｒ综合征（ＡＢＳ）与ＰＯＲＤ－ＣＡＨ的关联与区别

１９７５年，Ａｎｔｌｅｙ和Ｂｉｘｌｅｒ首先报道并命名的以骨骼畸形、伴或不伴有外生殖器发育异常的先天性疾病———Ａｎｔｌｅｙ－Ｂｉｘｌｅｒ综合征（ＡＢＳ）［１１］ 。随后有多篇文献也相继报道了此病［１２－１４］ 。ＡＢＳ临床发病较为罕见，迄今为止全球报道仅上百例，国内相关报道也屈指可数，患病率低于百万分之一。ＡＢＳ的发病原因复杂，包括ＦＧＦＲ２基因突变导致的常染色体显性遗传［ＡＢＳ　２；人类孟德尔遗传线上数据库（Ｏｎｌｉｎｅ　Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ　Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍａｎ，ＯＭＩＭ）表型编码２０７４１０，基因号１７６９４３］和ＰＯＲ突变导致的常染色体隐性遗传（ＡＢＳ　１；ＯＭＩＭ表型编码２０１７５０，基因号１２４０１５）等遗传学机制，以及可能与母亲孕期服用高剂量氟康唑药物相关等。

Ａｎｔｌｅｙ－Ｂｉｘｌｅｒ综合征的临床表现主要包括颅骨、面部骨骼和其他骨骼结构的异常变化［１５］ 。除了表现出颅缝早闭（发生率８３％），还可有面中部发育不良（９６％），小头、眼睛突出、鼻梁低平、小耳（９２％），额部突出（８３％）等头面部表现；其他骨骼异常包括桡肱骨骨性融合（９２％）、关节挛缩（８８％）、弓形股骨（７５％）、蜘蛛脚样趾（指）（７５％）、指屈曲（６３％）等［１６－１７］ 。一些患病的婴儿可因后鼻孔狭窄或闭锁出现呼吸困难，在生命早期就危及生命［１８］ 。

除单纯以骨骼发育异常为表现的ＡＢＳ　２患者外，ＡＢＳ　１患者合并ＰＯＲ突变者进而有类固醇激素合成障碍所致的生殖器异常和类固醇生成紊乱。针对一个存在ＡＢＳ表型的患者队列进行的基因分析显示，ＦＧＦＲ２和ＰＯＲ突变明确分离，也就是说没有同一个患者同时有两种基因的突变［３］ 。因此，我们应该认识到ＡＢＳ只是一个症状性诊断，更多用于描述独特的骨骼畸形特征，其潜在病因可能是ＦＧＦＲ２突变，也可以是ＰＯＲ突变，也可能是迄今未知的突变。本文所报告病例为ＰＯＲ基因突变导致的ＡＢＳ１亚型，根据对中国２０例ＰＯＲＤ病例的综合分析来看，６０％的ＰＯＲＤ归属此类［２］ 。

目前临床上对于ＡＢＳ的诊断缺乏确切标准，但是颅缝早闭、面中部发育不全和肘部骨性联结等症状是临床诊断最基本的依据，确诊可行ＰＯＲ基因和ＦＧＦＲ２基因检测。ＡＢＳ的诊断通常是建立在产后全面的临床评估和特征性的体貌上，但对于一些胎儿可以通过产前超声诊断为ＡＢＳ。本例患者，出生时骨骼异常的体征可能不很明显，而幼年所处地区的医生对ＡＢＳ也不认识，所以导致其一直没有确诊。

对于ＡＢＳ患者，所有的治疗都是对症和支持性的。临床上可以通过手术矫正ＡＢＳ患者的某些头颅发育不全，已达到降低颅内高压、保护眼球、开放气道、矫正牙齿咬合不正等症状等目的［１９］ 或满足麻醉插管的需求［２０］ 等。本例患者显然没有这些需要，还曾接受过腹腔镜胆囊手术，过程都平顺。

三、ＰＯＲＤ－ＣＡＨ的诊疗与管理受ＰＯＲ基因突变影响的ＡＢＳ　

１患者，除骨骼异常的处理外，治疗主要是针对其类固醇激素异常及伴随的生殖器异常［２１］ ，如外阴性别不明；男性小阴茎、尿道下裂和隐睾症；女性阴道闭锁、大阴唇发育不全、小阴唇融合以及阴蒂增大等需要行外阴矫形手术［２２］ ；而女性原发性闭经和卵巢囊肿等，通常需要激素管理。

ＰＯＲＤ由于阻碍了肾上腺甾体激素的部分合成通路，表现为高孕酮血症，雌激素缺乏更无排卵，雄激素水平低，但盐皮质激素通常无异常。当然在某些患者中，特异性ＰＯＲ突变体优先抑制１７－羟化酶而非２１－羟化酶，也有可能导致盐皮质激素累积［２３］ 。

ＰＯＲ突变导致的疾病谱范围很大，包括女性原发性闭经，甚至还有月经正常的不孕患者，区别于基因变异的位点、酶缺乏的种类和程度。对于存在非典型ＣＡＨ临床症状的患者，推荐开展促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）刺激试验以确定是否存在隐性的糖皮质激素缺乏，这类患者有可能发生危及生命的肾上腺危象，需要给予适当小剂量糖皮质激素替代治疗［２４］ 。

大多数ＰＯＲＤ患者的基线分泌正常，但未能达到正常的皮质醇反应。若为临界反应，那么可针对并发疾病和手术给予应激剂量，如果明确无正常反应，推荐给予永久性糖皮质激素替代治疗［６］ 。尽管如此，临床上ＡＣＴＨ刺激试验很少能开展，影响了上述全面评估。关于ＰＯＲＤ患者青春期发育的数据不多，但似乎大多数患者都需要通过性激素治疗来诱导青春期。

对于青春期延迟，一般给予短期激素治疗，男孩使用睾酮，女孩使用雌二醇［２５－２６］ 。一般雌二醇治疗２年后，或无拮抗的雌二醇治疗发生突破性出血时，才考虑添加周期性黄体酮治疗，因为过早添加孕激素会影响乳房的最终发育，故应等到有完全轮廓的乳房发育（而非局限于乳晕）并达到稳定时，才可添加后半周期孕激素。如在连续评估期间乳房发育已成熟稳定，并且出现月经，可暂停雌激素治疗１～３个月，以确认是否出现自发月经。如有自发月经，则停用雌二醇。如无自主月经，仍需雌孕激素序贯治疗［２７］ 。有的ＰＯＲＤ患者表现为功能性卵巢囊肿，不需手术，可采用短效口服避孕药治疗，以最大程度保护卵巢生育力［２８］ 。此类患者有生育要求时，可考虑辅助生殖技术（ＡＲＴ）。

本例患者１６岁，原发闭经，无明显第二性征发育，具有明显的面容和肢体异常，令人很容易想到遗传性疾病。结合染色体、性激素、肾上腺激素谱的特点，考虑有１７，２０裂解酶缺乏的问题。而基因检测明确提示ＰＯＲ基因突变，结合生物信息学分析，提示与ＰＯＲＤ－ＣＡＨ相符。持续肾上腺来源的孕激素高水平分泌会改变ＧｎＲＨ脉冲频率从而影响排卵，是否有可能通过肾上腺糖皮质激素治疗降低１７α－羟孕酮水平而恢复自然排卵？这个问题由于ＰＯＲＤ的临床表型谱差异较大，答案也不明确。有些患者常规的皮质醇维持剂量可以排卵，大多数需要额外加量来抑制孕激素［２９］ 。如本例促性腺激素水平正常的情况下，雌激素水平仍低，考虑也跟酶缺乏相关，即便抑制了高孕酮血症，估计也无法排卵，还是需要人工周期。而且毕竟糖皮质激素的副作用要强于生理剂量雌孕激素，患者目前无生育需求，因此暂不考虑行糖皮质激素治疗。

四、小结

原发性闭经的鉴别诊断涉及多种疾病，本例患者让我们又认识了一种相对罕见的先天性肾上腺皮质增生症的亚型，以及与其表型有重叠的综合征，基因诊断可找到其特异性突变，而治疗取决于症状。本例患者的父母对其骨骼异常已无治疗需求，主要希望其能有月经，甚至成年后能生育。结合疾病的诊断和病因机制，可尝试通过雌孕激素治疗来诱导青春期发育；待生育年龄时，可再尝试糖皮质激素治疗，看有无诱导排卵的可能性。

参考文献略。

来源：丁蕾蕾,田秦杰,邓姗.因原发性闭经伴骨骼异常发现细胞色素P450氧化还原酶基因突变1例[J].生殖医学杂志,2023,32(06):920-924.