作者：余航，张静，徐倩，周敏等，电子科技大学医学院附属妇女儿童医院，成都市妇女儿童中心医院

血小板无力症（ｇｌａｎｚｍａｎｎ　ｔｈｒｏｍｂａｓｔｈｅｎｉａ，ＧＴ）是因血小板糖蛋白受体Ⅱｂ／Ⅲａ缺陷导致的一类罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，发病率仅１／１００万［１］。青春期ＧＴ女性患儿因下丘脑－垂体－卵巢轴尚不成熟，在初潮后常反复发生难治性异常子宫出血，甚至危及生命。因此对于该类患儿止血同时进行有效的长期月经管理尤为重要，但目前国内外相关文献报道极少。本文报道１例１０岁血小板无力症的女性患儿，初潮时发生严重异常子宫出血导致失血性休克，经多科会诊治疗成功的案例。该病例报道有助于进一步提高临床医生对该疾病的认识，为该类患者的月经管理提供更多的临床经验。

一、病例资料

患儿，女，１０岁，因“初潮月经过多伴乏力、头晕１２天”入院。

患儿初潮月经量大，完全湿透日用卫生巾６～８片／ｄ（出血量约４００ｍｌ）。既往多次自发性皮肤粘膜瘀点瘀斑、鼻衄（２～８次／年）病史，无出血性疾病家族史，父母非近亲结婚。

入院查体：体温３６．５℃，脉搏１４０～１６０次／ｍｉｎ，呼吸１８～２４次／ｍｉｎ，血压（８７～１０１）／（４０～６２）ｍｍＨｇ。一般情况差，身高１４５ｃｍ、体重４５ｋｇ；重度贫血貌；全身皮肤散在瘀斑瘀点；头颅外观无异常，心肺听诊无异常，腹软，肝脾未及；乳腺ＴａｎｎｅｒⅢ期。妇科查体：外生殖器女性型，发育Ⅱ期，阴毛发育Ⅲ期，肛查未扪及异常。

实验室检测：白细胞、血小板计数、平均血小板体积正常，红细胞１．３２×１０１２／Ｌ，血红蛋白３７ｇ／Ｌ，血细胞比容１１．５％，凝血因子Ⅷ、Ⅸ以及血管性血友病因子活性增高，凝血因子Ⅻ及Ⅹ活性明显下降，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、肝功能、电解质、甲状腺功能及抗体以及自身免疫性疾病相关抗体等未见明显异常（相关异常结果详见表１）。外周血涂片显示血小板形态及数量正常，血小板散在分布、不聚集。彩超提示子宫前后径２．７ｃｍ，内膜厚０．９ｃｍ，右侧卵巢内查见１．３ｃｍ×１．２ｃｍ卵泡样回声。心脏超声心脏结构及血流未见明显异常。

入院后总共予以红细胞悬液２１．５Ｕ、冷沉淀８Ｕ及血小板４个治疗量等抗休克止血治疗及抗生素预防感染等。治疗期间月经量无减少，仍每天约６００～８００ｍｌ阴道流血。治疗期间血小板功能检测结果示：血小板质膜糖蛋白检测提示ＣＤ４１ａ占血小板比例１．６％；基因检测报告提示ＩＴＧＡ２８基因存在两处杂合性错义突变；循环血浆ＧＰⅡｂ／Ⅲａ阳性。明确诊断：（１）青春期异常子宫出血－血小板无力症；（２）失血性休克；（３）重度贫血；（４）血小板抗体形成。考虑患儿血小板抗体形成，遂予以重组人凝血因子Ⅶ９０μｇ／ｋｇ　Ｑ２ｈ、复方口服短效避孕药（忧思悦）３ｍｇ　Ｑ８ｈ口服联合氨基乙酸（负荷剂量１００～２００ｍｇ／ｋｇ，维持剂量５０～１００ｍｇ／ｋｇ）治疗。治疗２４ｈ后阴道流血明显减少（每天约２～２５ｍｌ），治疗３ｄ后阴道流血停止。血止后将重组人凝血因子Ⅶ调整至４ｍｇ／ｄ后逐渐减量停止；继续忧思悦控制月经，９ｄ内逐渐减量至３ｍｇ　Ｑｄ持续治疗。患儿病情稳定后出院，出院时复查血红蛋白７７ｇ／Ｌ。

出院３个月后因药物漏服再次阴道大量流血，向患儿及家长充分沟通长期用药利弊后同意诊刮术并安置左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）。围手术期予以重组人凝血因子Ⅶ减少出血。术后子宫内膜病理结果：子宫内膜分泌期改变，部分内膜萎缩改变。术后复查超声：子宫内膜厚０．８ｃｍ，回声均匀，宫内节育器位置正常。术后随访１年病情稳定，周期规律，经量少。

二、讨论

ＧＴ是一种罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，在近亲结婚人群、犹太族及南印度发病率相对较高［１］。血小板表面膜存在糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ（整合素αⅡｂβ３），是纤维蛋白原在血小板上的主要受体，两者结合后促进血小板聚集［２－４］。整合素αⅡｂβ３是由染色体１７ｑ２１．３１－３２上的ＩＴＧＡ２Ｂ和ＩＴＧＢ３基因编码合成的异源性二聚体，这两个基因的突变导致亚基αⅡｂ或β３缺陷，从而造成整合素αⅡｂβ３结构或功能异常，使得活化的血小板不能通过纤维蛋白原结合相互凝聚，从而导致血小板凝聚功能障碍［５］。

ＧＴ临床表现以不同程度的出血为主，包括紫癜、鼻出血、牙龈出血或月经过多等。但出血表现与遗传表型无显著相关性，在相同遗传表型的不同患者、同一个家庭或者种族群体中都有不同的表现，目前仍需进一步探索ＧＴ相关的基因突变的分子基础［６］。

ＧＴ诊断主要以实验室结果为主。外周血涂片表现为血小板数量及形态正常或轻微下降，但散在分布，不能凝聚［３］；凝血试验显示凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间及纤维蛋白原均正常［３］；光透射聚集测定是诊断血小板糖蛋白ＧＰⅡｂ／Ⅲａ疾病的金标准［７］；基因检测可确定相关的变异类型，是重要的确诊工具；流式细胞术可对其进一步分型［８－９］。

ＧＴ治疗方式以止血为主，包括血小板输注、重组激活因子Ⅶ（ｒＦⅦａ）、抗纤溶剂、干细胞移植以及基因治疗［１０］。血小板输注是主要的治疗方式；重组激活因子Ⅶ（ｒＦⅦａ）主要用于血小板输注无效患者，可联合抗纤溶剂使用；干细胞移植是目前可获得的唯一治愈ＧＴ的方法，但需充分权衡移植相关风险；基因治疗仍处于试验阶段，有望成为ＧＴ的可行治疗方式［１１］。

对于青春期女性ＧＴ患儿，初潮后因血小板功能障碍以及下丘脑－垂体－卵巢轴的发育尚不成熟极易出现无法预料的难治性异常子宫出血，对其生活质量及身心健康产生严重影响［１２］。据报道青春期女性ＧＴ患儿中，异常子宫出血发病率高达９０．５％～９８．５％，以月经过多为主［１０，１３］，主要发生在初潮后２～３年内，随年龄增大有降低趋势［１４］。该类患儿反复的血小板输注可能导致血小板抗体形成，今后妊娠增加胎儿免疫性血小板减少或新生儿出血等并发症可能［１４］；重组激活因子Ⅶ（ｒＦⅦａ）使用花费高昂、家庭经济负担沉重；紧急情况下子宫内膜消融甚至子宫切除可挽救患儿生命，但将对其生殖功能造成永久性损害。因此在止血的同时，做好青春期尤其初潮后２～３年内长期月经管理非常关键。

对于ＧＴ患儿，单一的止血治疗常不能迅速有效止血，需要联合激素治疗。Ｂａｌｃｉ等［１１］报道了１例２４岁女性以重组激活因子Ⅶ（ｒＦⅦａ）止血治疗成功后未行管理月经。Ｌｕ等［１５］报道了２例女性ＧＴ患者，１例通过安置左炔诺孕酮宫内缓释系统成功管理月经，另１例口服短效避孕药过程中因为漏服更换为左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗成功。Ｋａｄｏｗａｋｉ等［１６］对１例１１岁女性患者初潮后予以重组激活因子Ⅶ（ｒＦⅦａ）联合口服短效避孕药止血，血止后予以每月皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（ＧｎＲＨ－ａ）长期管理月经。

根据相关文献报道，结合国内异常子宫出血诊断与治疗指南以及排卵障碍性异常子宫出血临床路径专家意见［１７］，在血液科止血治疗的同时，可联合以下激素治疗方案，对该类患儿进行长期月经管理：（１）口服复方短效避孕药：口服短效避孕药可用于长期月经管理，排除药物使用禁忌情况下，对于合并贫血的患儿，可以抑制月经，从而纠正贫血［１８］；但部分患儿及家长对短效避孕药长期用药依从性差，容易漏服，影响治疗效果；（２）左炔诺孕酮宫内缓释系统：研究表明左炔诺孕酮宫内缓释系统较其他激素治疗对于青春期遗传性出血性疾病患儿的异常子宫出血管理的有效性更高［１９］。在充分知情同意后，安置左炔诺孕酮宫内缓释系统较口服短效避孕药有更高的耐受性及依从性。且目前研究已证明其在青春期女性人群中使用的安全性，美国儿科学会以及美国妇产科医师学会（ＡＣＯＧ）已将其作为青春期避孕一线方案，没有最小年龄的限制［２０］。但中国家长对青春期患儿放置宫内避孕节育环仍存在顾虑，需要临床充分沟通；（３）促性腺激素释放激素激动剂（ＧｎＲＨ－ａ）：对于难治性急性异常子宫出血，指南推荐使用ＧｎＲＨ－ａ止血，特别是对其他方法无效或有禁忌证的患儿可作为备选方案［１７］。在ＧｎＲＨ－ａ长期使用过程中会出现骨量下降、血管舒缩症状等低雌激素症状并且治疗费用较高，可能影响患儿长期使用意愿［２１］；（４）静脉雌激素制剂：国外文献报道静脉雌激素可用于急性出血期快速止血［１８］，目前我国暂无静脉雌激素制剂。因此在青春期女性ＧＴ患儿长期月经管理方案的选择上，保证有效的同时需结合用药的安全性、依从性、患儿及家长的意愿以及经济条件等多因素综合考虑。

本文所报告的病例采用重组人凝血因子Ⅶ（ｒＦⅦａ）、口服短效避孕药及抗纤溶剂联合治疗有效，但在口服短效避孕药管理月经过程中因漏服再次出血。与患儿及家长充分沟通、知情同意后，家长结合自身经济条件，最后决定更换为左炔诺孕酮宫内缓释系统控制月经，术后随访１年无环脱落及其他副反应。该病例最终治疗成功。结合上述讨论内容，在诊治过程中仍有可改进的地方：第一，患儿入院时极重度贫血且月经量多，属于难治性急性异常子宫出血，可以首先选择ＧｎＲＨ－ａ快速止血，可能在减少血液制品的使用，同时更好地抑制下丘脑－垂体－卵巢轴，为后续长期月经管理奠定基础；第二，该患儿随访期间未发生环脱落，但是出血性疾病是左炔诺孕酮宫内缓释系统发生脱落的危险因素，术后应注意预防环脱落可能，必要时采取适当措施降低脱落风险。目前有个案报道术后１～２个月经周期联合抗纤溶剂可减少环脱落的发生，还需临床进一步验证［１２］。

参考文献略。

来源：余航,张静,徐倩等.血小板无力症合并青春期异常子宫出血致失血性休克1例[J].生殖医学杂志,2023,32(07):1101-1104.