作者：熊　英，钟　茜，谭惠文，杨开选等，徐克惠四川大学华西第二医院生殖内分泌科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川大学华西医院内分泌代谢科

１　病历摘要

患者，６０岁，因绝经１０＋年，体毛增多伴脱发１０＋年，阴蒂肥大２＋月，于２０２２年１０月１３日入四川大学华西第二医院生殖内分泌科就诊。绝经后自觉体毛增多，以阴毛、鬓角、胡须为重，伴脱发，未予特殊治疗。１＋年前患者自觉脱发严重，２＋月前自觉阴蒂进行性增大，于２０２２年９月２８日于四川大学华西医院就诊，总睾酮１８.２５ｎｍｏｌ／Ｌ，游离睾酮５２１.５４ｐｍｏｌ／Ｌ，生物活性睾酮１０.５７ｎｍｏｌ／Ｌ，硫酸脱氢表雄酮２.６８μｍｏｌ／Ｌ，１７ａ⁃羟孕酮３.０２ｎｍｏｌ／Ｌ，遂以“高雄激素血症”收入华西医院内分泌代谢科。７５ｇＯＧＴＴ（９月２９日）检测示：空腹血糖５.５９ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后２小时血糖１１.５９ｍｍｏｌ／Ｌ，空腹胰岛素１８.２ｍＵ／Ｌ，餐后２小时胰岛素１８８.０ｍＵ／Ｌ；促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）１５.０６ｎｇ／Ｌ，皮质醇（２４点）２９.３０ｎｍｏｌ／Ｌ，皮质醇（８～１０点）２４４ｎｍｏｌ／Ｌ；肾素１.０ｌｍＵ／Ｌ，醛固酮２０５.２６ｐｍｏｌ／Ｌ。血常规、凝血功能、肝肾功、电解质、甲状腺功能、大小便常规、胸片、心电图检查结果均未发现明显异常。肾脏及肾上腺增强扫描（１０月６日）示：双肾上腺轻微增粗，右侧外支轻微小结节样改变，考虑增生可能。ＣＴ、磁共振成像（ＭＲＩ）及正电子发射计算机断层成像（ＰＥＴ⁃ＣＴ）等影像学检查无异常发现，建议至妇产科医院进一步检查。出院后于华西第二医院生殖内分泌就诊，Ｂ超检查提示子宫、附件未见明显异常，建议行腹腔镜探查术而收入院。患者患病以来精神食欲可，睡眠佳，大小便正常，体质量无明显变化。既往史：一般情况良好，诊断慢性乙型肝炎病毒感染５０＋年，无厌油、纳差及上腹部不适，定期复查肝功能、乙肝病毒载量未见明显异常。９岁时因阑尾炎行阑尾切除术。２８年前因胆囊结石于外院开腹行胆囊切除术。１年前诊断糖尿病。否认丙肝、艾滋病、梅毒、结核等其他传染病史，预防接种史不详，无过敏史、外伤史、输血史、其他特殊病史。个人史及家族史无特殊。月经生育史：初潮年龄１３岁，周期３０天，经期６天，经量正常，无痛经，５０岁绝经，Ｇ３Ｐ１。

入院后查体：Ｔ３６.６℃，Ｐ９５／ｍｉｎ，Ｒ２０／ｍｉｎ，ＢＰ１２５／８０ｍｍＨｇ，身高１５３ｃｍ，体质量５３ｋｇ，患者鬓角、胡须毛发茂盛，头部可见发际线从前额退后到头顶，体毛在太阳穴周围以及上唇周围异常浓密，合并声音粗哑，余内科查体无特殊。专科查体：第二性征女性，阴毛旺盛浓密，阴蒂肥大，长约２ｃｍ。阴道通畅，已婚已产式，无畸形，黏膜充血萎缩，分泌物少，无异味；子宫颈光滑萎缩，无触血，子宫颈管内无出血。宫体前位，萎缩，质中，表面光滑，无压痛。双侧附件区未扪及异常。辅助检查：阴道彩超（１０月１３日）：子宫前位，宫体大小３.３ｃｍ×３.８ｃｍ×４.３ｃｍ，内膜居中，厚０.２５ｃｍ（单层），肌壁回声均匀，未探及明显异常血流信号。右侧卵巢２.６ｃｍ×１.０ｃｍ×１.１ｃｍ，其上未见确切发育卵泡。左侧卵巢２.４ｃｍ×１.０ｃｍ×１．１ｃｍ，其上未见确切发育卵泡。子宫、附件未见明显异常。肿瘤标志物检查：ｈＣＧ４.３Ｕ／Ｌ，ＣＡ１９－９１６.９ｋＵ／Ｌ，ＣＥＡ１.４μｇ／Ｌ，人附睾蛋白（ＨＥ４）４６.４ｐｍｏｌ／Ｌ，ＡＦＰ１.８μｇ／Ｌ，ＣＡ１５－３８.４ｋＵ／Ｌ，ＣＡ１２５６.６９Ｕ／ｍｌ。初步考虑诊断：高雄激素血症原因待排；２型糖尿病；慢性乙型肝炎病毒感染；胆囊切除术后。

２　讨　论

熊英（生殖内分泌副主任医师）：该患者临床特点为６０岁女性，绝经１０＋年，体毛增多伴脱发１０＋年，发现外阴阴蒂长大２＋月等高雄激素血症临床表现。绝经以前月经周期规律，５０岁左右绝经，绝经年龄在正常范围。绝经后逐渐出现高雄激素的临床表现，首先表现为体毛增多，以阴毛、鬓角、胡须为重，患者并未重视。１＋年前患者高雄激素表现加重，表现为脱发严重，发际线后移，２＋月前出现外生殖器阴蒂进行性增大，影响其生活就医。实验室检查显示总睾酮、游离睾酮、生物活性睾酮明显升高，而硫酸脱氢表雄酮、１７ａ⁃羟孕酮、２４小时尿游离皮质醇和皮质醇昼夜节律的检测结果均无异常。血常规、凝血功能、肝肾功、电解质、甲状腺功能、小便常规、胸片、心电图检查结果均显示未发现异常。妇科子宫及双侧附件阴道彩超、腹部和骨盆ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ⁃ＣＴ检查未发现异常。结合患者临床表现及实验室检查的特点，高雄激素血症诊断是成立的，引起高雄激素的病因及疾病较多，患者在四川大学华西医院内分泌代谢科住院进行系列相关检查未能找出病因，而进一步寻找病因，针对疾病或病因进行治疗，解决患者病痛有重要的意义。

谭惠文（内分泌代谢副主任医师）：针对可能引起雄激素升高的内科内分泌疾病主要有甲状腺功能异常、皮质醇增多症、先天性肾上腺皮质增生等疾病。甲状腺功能异常对雄激素的代谢、外周激素间的转化有影响，甲状腺功能亢进时血甲状腺激素增高，引起性激素结合球蛋白升高，总睾酮、双氢睾酮和雌二醇水平也升高，而其代谢清除率下降，睾酮转化为雄烯二酮，进而转化为雌二醇及雌酮也升高。甲状腺功能减退时性激素结合球蛋白水平下降，引起睾酮代谢清除率增高，雄烯二酮转化为睾酮增加，在外周组织中睾酮、雄烯二酮芳香化增加。检测甲状腺功能ＴＳＨ、ＦＴ３、ＦＴ４即可鉴别。

皮质醇增多症患者可有垂体ＡＣＴＨ瘤或增生伴肾上腺皮质增生，异位ＡＣＴＨ瘤（支气管肺癌、胰岛癌）或由肾上腺皮质腺瘤或癌引起。皮质醇增多症患者临床症状及体征独特，如满月脸、乏力、紫纹、高血压及精神异常，皮质醇增多症有血清皮质醇水平升高，并失去昼夜节律，可通过测定上午８～１０时、下午１６～２０时及午夜地塞米松试验进行诊断；影像学可行肾上腺超声、颅脑ＣＴ扫描或ＭＲＩ、核素肾上腺扫描等或可找出占位病变进行鉴别。先天性肾上腺皮质增生是一种常染色体隐性遗传病，皮质醇合成过程中任何一种所需酶系的完全或不完全性缺乏都引起皮质醇合成不足。垂体ＡＣＴＨ代偿性分泌增多，促使肾上腺皮质增生，致肾上腺皮质合成雄激素和（或）盐皮质激素过多或不足。先天性肾上腺皮质增生的临床类型以２１⁃羟化酶缺乏型最常见。引起女性外生殖器畸形，出生时即可发现。迟发性２１⁃羟化酶缺乏症在青春期后发病者易与多囊卵巢综合征混淆，鉴别方法是血１７α⁃羟孕酮基础值或ＡＣＴＨ刺激后反应值增高。轻型１７β⁃羟化酶缺乏症引起皮质醇和醛固酮合成障碍，ＡＣＴＨ过度分泌，１１⁃去氧皮质醇、脱氧皮质酮及肾上腺雄激素升高。成年后发病者表现月经失调、多毛、痤疮及不同程度外生殖器异常患者有高血压、血雄激素（尤其雄烯二酮）增高，用ＡＣＴＨ试验后，血浆脱氧皮质酮和（或）１１⁃去氧皮质醇升高可以诊断。该患者甲状腺功能正常范围，雄烯二酮、１７α⁃羟孕酮正常水平，可以排除甲状腺功能异常、库欣综合征以及先天性肾上腺皮质增生所引起。患者无特殊用药史也可以排除药物性高雄激素血症。

钟茜（生殖内分泌副主任医师）：虽然内分泌代谢科排除甲状腺功能异常、库欣综合征以及先天性肾上腺皮质增生等疾病，卵巢因素引起的高雄激素血症仍然不能排除，尤其是具有内分泌功能卵巢肿瘤。这类肿瘤包括卵巢颗粒细胞瘤、卵巢泡膜细胞瘤、卵巢硬化间质瘤、支持一间质细胞瘤、类固醇细胞瘤（ｓｔｅｒｏｉｄｃｅｌｌｔｕｍｏｒｏｆｔｈｅｏｖａｒｙ）等。类固醇细胞瘤是由类固醇激素分泌细胞构成的肿瘤，临床上较罕见，约占卵巢肿瘤的０.１％。该瘤发病年龄不等，最小２.５岁，最大９３岁。其中卵巢间质黄体瘤多发生于绝经后妇女，而非特异性类固醇细胞瘤多见于较年轻的女性，平均年龄４０岁，偶见于青春期女性。根据组织来源将卵巢类固醇细胞瘤分为间质黄体瘤、莱狄细胞瘤（ｌｅｙｄｉｇｃｅｌｌｔｕｍｏｒｏｆｔｈｅｏｖａｒｙ）和非特异性类固醇细胞瘤三大类。本例患者Ｂ超、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ⁃ＣＴ等影像学检查未能发现子宫、输卵管及卵巢等盆腔异常，可考虑腹腔探查排除具有分泌雄激素的卵巢肿瘤。

徐克惠（生殖内分泌主任医师）：排除内科内分泌疾病引起的雄激素升高后，应重点排查引起雄激素升高的卵巢肿瘤，尤其是卵巢类固醇细胞瘤，支持一间质细胞肿瘤、卵巢间质黄体瘤等。来源于卵巢黄素化的间质细胞，由于卵巢受垂体释放黄体生成素的持续刺激，促使间质黄素细胞增殖，并随年龄增长而更显著，呈瘤样增生结节而形成卵巢间质黄体瘤，临床表现以中老年女性为主，６０％的患者伴有雌激素增高表现，引起阴道不规则流血、子宫内膜增生、子宫内膜癌等；偶有雄激素升高，１２％伴有男性化症状。卵巢莱狄细胞瘤归类为卵巢类固醇细胞瘤，位于卵巢门部又称卵巢门细胞瘤，瘤细胞内有明显林克结晶，是确诊莱狄细胞瘤的依据。妊娠期及围绝经期因体内促性腺激素水平上升而使门细胞增多，从而得以解释围绝经期为本病的高发年龄。莱狄细胞瘤常见于绝经期女性。研究曾报道含有林克结晶的莱狄细胞瘤的发病年龄为３４～７５岁，平均５７岁。林克结晶阴性莱狄细胞瘤的发病年龄为３４～８２岁，平均６１岁。６２％的患者表现为男性化症状。无林克结晶的莱狄细胞瘤可表现为高雌激素症状，如月经过多、绝经后阴道流血、子宫内膜增生过长等。实验室检查发现血睾酮水平升高，尿１７⁃酮类固醇排出正常或轻度升高。卵巢非特异性类固醇细胞瘤临床表现５２％有男性化症状，如多毛、痤疮、阴蒂肥大及闭经等；８％有高雌激素表现，如月经过多、绝经后阴道流血、子宫内膜增生过长等；偶有分泌孕激素、皮质醇或伴有高血钙、高醛固酮等；６％有库欣综合征，血浆皮质醇升高。实验室检查：血睾酮、雄烯二酮、雌二醇、皮质醇均升高，尿１７⁃酮，１７⁃羟皮质类固醇升高。卵巢及肾上腺皮质为雄激素产生的主要场所，本例患者内科已排除肾上腺等疾病，患者已经绝经１０年，卵巢已无功能，建议腹腔探查及切除双侧附件，以彻底解决卵巢具有内分泌肿瘤引起的高雄激素问题。

杨开选（病理科主任医师）：卵巢类固醇细胞肿瘤属于一类特殊类型性索间质肿瘤，临床少见。从病理上来说，此类肿瘤非常具有特征性，常呈脂质性，金黄色、棕色、棕黑色或棕红色等，大小约５～１０ｃｍ，根据肿瘤细胞分泌的类固醇激素的种类不同，而表现出不同的特点。因肿瘤分泌雄激素而表现为高雄激素血症和男性化特征；高雄激素患者表现为阴道不规则流血和内膜增生。该患者主要表现为血睾酮升高，分泌雄激素的卵巢肿瘤有卵巢莱狄细胞瘤和卵巢非特异性类固醇细胞瘤。肿瘤位于卵巢门部或瘤细胞内有明显林克结晶，是诊断莱狄细胞瘤的依据。从组织来源来说卵巢莱狄细胞瘤为完全由莱狄细胞构成的肿瘤，约占本组肿瘤的１５％。少数莱狄细胞瘤位于卵巢门附近的卵巢间质内，称为“非门细胞莱狄细胞瘤”。病理特点为：①肉眼形态肿瘤无包膜，源自卵巢门细胞，少数来自卵巢门附近的卵巢间质内。几乎都为单侧性，直径１～１５ｃｍ不等，绝大多数小于５ｃｍ。切面呈棕色、红色或粉红色，实性结节，伴出血时可形成囊腔。②组织形态肿瘤具有圆形或参差不齐的边界。瘤细胞大圆形或多边形，多数胞浆内有嗜酸性颗粒和稀疏分布的脂色素，偶见脂质空泡。半数以上病例胞浆或胞核中可找到林克结晶。如果类固醇细胞瘤位于卵巢门部而不论细胞是否有林克结晶，都诊断为“门细胞瘤”。具有门细胞瘤的特征而位于非门部，则命名为“非门细胞型莱狄细胞瘤”。部分病例同侧或对侧卵巢的间质卵泡膜细胞增生，患者的子宫内膜可表现为萎缩、过长或分化好的腺癌。卵巢非特异性类

固醇细胞瘤从组织来源上来说肿瘤的解剖部位不明确，无林克结晶，病理形态学上表现为肿瘤边界清，部分见完整包膜，呈分叶状或结节状。直径１.２～４５ｃｍ不等，平均８.５ｃｍ，切面呈黄色、橘黄色，或因胞浆内脂色素量不等而呈红色、棕色，实性，偶可见出血、坏死、囊性变，可根据术中所见及术后病理以进一步诊断。确诊需要病理组织学证据，但该患者超声等影像学检查并未发现子宫附件异常，建议腹腔镜探查以进一步确诊。

３　后　记

患者入院后完善相关检查，于２０２２年１０月１８日全身麻醉下行“腹腔镜下双侧卵巢输卵管切除术”，术中见：双侧肠管与卵巢、输卵管及盆壁致密粘连，遮挡手术视野。松解粘连后见子宫前位，偏小。左侧卵巢大小约３ｃｍ×１ｃｍ×ｌｃｍ，表面呈黄色，右侧卵巢大小约２.５ｃｍ×１ｃｍ×１ｃｍ，表面呈黄色，余未见明显异常，双侧输卵管未见明显异常。剖视双侧卵巢，左侧卵巢未见异常，右侧卵巢近底部见０.５ｃｍ棕色囊腔，边界欠清。术后病理检查提示：①右侧卵巢莱狄细胞瘤（直径０.８ｃｍ），由于肿瘤位于门部，倾向门细胞瘤。②左、右侧卵巢皮质均有不同程度结节状增生及较广泛间质细胞多结节增生。③左、右侧输卵管黏膜上皮节段性增生；右侧系膜中肾管囊肿及副中肾管囊肿，左侧系膜中肾小管囊肿及Ｗａｌｔｈａｒｄ细胞巢。盆腔冲洗液未查见肿瘤细胞。术后第１天，血总睾酮水平下降至＜０.２２ｎｍｏｌ／Ｌ，硫酸脱氢表雄酮０.９６２μｍｏｌ／Ｌ，雄烯二酮＜０.９５ｎｍｏｌ／Ｌ，性激素结合球蛋白２４.９ｎｍｏｌ／Ｌ，游离睾酮指数＜１.０。患者于２０２２年１０月２０日出院，出院诊断：高雄激素血症：卵巢门细胞瘤；２型糖尿病；慢性乙型肝炎病毒感染；胆囊切除术后。术后１月随访观察患者多毛、脱发症状明显缓解，阴蒂恢复至正常女性大小。

总的来说，在促黄体生成素的刺激下，绝经后妇女分泌的雄激素水平相对高于雌激素。绝经后雄激素和雌激素之间的不平衡可能导致女性男性化，但当症状变得严重时，应考虑高雄激素血症。在作出明确诊断之前，应排除由库欣综合征、非典型先天性肾上腺增生、非典型３β⁃羟基类固醇脱氢酶缺乏症等非肿瘤性疾病引起的高雄激素血症。如果术前检查不能确定高雄激素血症的来源，建议行腹腔镜探查，排除卵巢分泌雄激素相关肿瘤，必要时行输卵管卵巢切除术并送病理检查以确诊。

参考文献略。

来源：熊英,钟茜,谭惠文等.绝经10~+年，体毛增多伴脱发10~+年，阴蒂肥大2~+月[J].实用妇产科杂志,2023,39(06):419-421.