作者：张晶晶，张庆华，惠玲，何静等，甘肃省妇幼保健院医学遗传中心，甘肃省出生缺陷与罕见病临床研究中心

Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征（Ｊｏｕｂｅｒｔ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＪＢＴＳ）是一种以小脑蚓部发育不良伴阵发性呼吸困难、眼球运动障碍、共济失调和智力低下为主要临床表现的神经发育障碍性疾病，部分患儿还伴有视网膜发育不良、肝纤维囊肿、多指（趾）症等情况［１－４］ 。其主要的影像学特征为头颅磁共振成像（ＭＲＩ）发现中脑呈“磨牙征”［５－６］ 。该疾病自１９６９年发现并报道以来，目前已经发现至少有４０个纤毛相关基因与ＪＢＴＳ有关［７－８］ ，主要表现为常染色体隐性遗传。

近年来，有研究报道ＯＦＤ１基因变异导致ＪＢＴＳ为Ｘ连锁隐性遗传［９－１０］ 。本文将对我院１例ＯＦＤ１基因截短变异导致患儿ＪＢＴＳ的临床资料及基因检测结果进行报道，同时对ＯＦＤ１基因变异相关ＪＢＴＳ的文献进行复习汇总，为ＯＦＤ１基因变异携带者的优生优育提供重要指导依据。

一、病例资料

１．临床情况：患儿系第３胎第２产，胎龄３６＋３周，因“瘢痕子宫、臀位”于２０２２年２月１１日自然分娩于当地医院。出生体重２　６５０ｇ，生后１分钟Ａｐｇａｒ评分６分；给予清理呼吸道、常压给氧，５分钟Ａｐｇａｒ评分７分；继续予以清理呼吸道，常压给氧，１０分钟Ａｐｇａｒ评分８分。分娩时无脐带绕颈，无胎膜早破，羊水清亮，无胎盘早剥。为进一步诊治，遂来我院。门诊以“先天性脑积水、新生儿窒息、早产儿、多指畸形”收住院。患儿入院后５ｄ出现呼吸困难，予以持续气道正压通气呼吸支持后病情未见改善，家属放弃治疗，已夭折。

家系情况：父母亲非近亲结婚，平时身体健康。先证者母亲曾因“胎儿颅内占位性病变”引产１男胎。先证者有１个姐姐，体健。先证者的家系图谱见图１。

入院查体：精神反应良好，发育幼稚，呼吸平稳，无三凹征，双手及左脚六指，肌张力稍弱，原始反射未能完全引出。

头颅ＭＲＩ平扫＋磁敏感加权成像检查结果示：全脑室扩张，多考虑脑积水；大枕大池、小脑蚓部增深，小脑发育不良不除外，双侧基底节区小静脉扩张，双侧大脑实质水肿；小脑蚓部部分缺如；中脑、脑

桥连接部增宽、变形，头侧至尾侧第四脑室增宽、变形，呈“蝙蝠翼征”，脚间池凹陷加深、增厚的小脑上包绕拉长的第四脑室，形成“磨牙征”（图２）。

２．全外显子组测序检测：对患儿及父母进行Ｔｒｉｏ全外显子组测序（含患者拷贝数变异测序）。经医院伦理委员会批准（２０２１ＧＳＦＹ伦审［６５］号），患儿家属签订知情同意书，用ＥＤＴＡ抗凝管采集先证者及其家属外周血２～３ｍｌ，取２００μｌ外周血采用全自动核酸提取仪（厦门致善生物）提取ＤＮＡ，然后使用核酸浓度测定仪（ＮａｎｏＤｒｏｐ　２０００，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，美国）测定ＤＮＡ浓度。保证ＤＮＡ浓度在５０ｎｇ／μｌ左右，ＯＤ２６０／２８０在１．８～２．０。经过基因组文库构建，采用ｘＧｅｎ　Ｅｘｏｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐａｎｅｌ　ｖ２．０捕获探针（ＩＤＴ，美国）进行全外显子目标区域捕获并测序。应用ＢＷＡ软件对测序结果与ＵＣＳＣ数据库参考基因组（ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９）标准序列进行比对，通过ＧＡＴＫ软件重排序列，进行变异信息检测及筛选，通过ＡＮＮＯＶＡＲ软件对筛选出的ＳＮＰｓ和ＩｎＤｅｌｓ进行注释并进行致病性分析。

对原始数据经过比对、注释、过滤、筛选后，发现临床表型高度相关且致病性证据充分的基因变异：位于Ｘ染色体的ＯＦＤ１基因（ＮＭ＿００１３３０２１０）的ｃ．２０５３Ｇ＞Ｔ变异。该变异位于第１９号外显子，该碱基变异导致第６８５位的氨酰胺发生终止，并造成蛋白质翻译提前终止（ｐ．Ｅ６８５＊），形成截短蛋白。该位点在ｄｂＳＮＰ及ＨＧＭＤ均未收录，是尚未报道的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该位点为可能致病性变异：ＰＶＳ１＋ＰＭ２。结合患儿的临床表现，判断ＯＦＤ１基因半合子突变是导致ＪＢＴＳ　１０型的原因，突变来源于母亲；考虑到其母２０１６年曾孕有患头颅占位性病变的男胎（后引产），推测该男胎亦为ＯＦＤ１基因半合子突变所致头颅发育不良。

Ｓａｎｇｅｒ测序验证结果示：先证者ＯＦＤ１基因ｃ．２０５３Ｇ＞Ｔ位点为半合子变异，来源于母亲，父亲为野生型半合子，母亲为杂合子，先证者姐姐为野生型（图３）。

二、讨论

ＯＦＤ１编码一种含有１　０１２个氨基酸的蛋白质，是纤毛生物发生所必需的基底体和中心粒的组成部分。ＯＦＤ１突变能出现多种表型，从单个组织受累（如视网膜色素变性）到多器官受累（如ＯＦＤ　Ｉ型、ＪＢＴＳ　１０型和原发性睫状体运动障碍）；这些疾病的遗传模式包含了Ｘ连锁的显性遗传以及Ｘ连锁的隐性遗传［１１］ 。而首次证明ＯＦＤ１与ＪＢＴＳ有关的是２００９年来自Ｃｏｅｎｅ等［１２］ 的报道，该病患者均为男性，有“磨牙征”、发育迟缓、多指、视网膜色素变性等表型。由于临床特征与其他神经发育综合征没有特异性区别，故识别“磨牙征”的同时进行基因检测对患者的诊断至关重要。

然而，在临床工作中，“磨牙征”并不总是能得到正确识别，故可能导致假阴性诊断（即“磨牙征”患者没有进行ＪＢＴＳ基因检测）［１３］ 。因此，对于临床疑似ＪＢＴＳ的患儿，即使影像学结果为阴性仍然建议行基因检测进一步明确诊断。在本例男性患儿的诊断过程中，经全外显子组测序以及Ｓａｎｇｅｒ测序结果发现ＯＦＤ１基因ｃ．２０５３Ｇ＞Ｔ位点半合子变异后，对影像科医师分析头颅磁共振结果提供了重要指导，最终明确诊断该患儿为ＯＦＤ１基因变异导致的ＪＢＴＳ。

本例患儿为１例典型的Ｘ连锁隐性遗传ＪＢＴＳ病例，其母第一胎为男胎，因胎儿颅内占位性病变引产，结合基因检测结果及家系分析，亦考虑可能为ＯＦＤ１基因变异导致。

综上，本文结合患儿临床表现及影像学检查结果，利用全外显子组测序技术发现了一个新的ＯＦＤ１基因的可能致病变异。该基因致病位点的国内报道病例少，因此本研究在一定程度上扩大了ＯＦＤ１基因的突变谱，该基因检测结果可为该家族女性携带者的优生优育提供重要依据和参考。此外，由于影像学检查的局限性，对于临床上疑似ＪＢＴＳ的患儿行基因检测具有重要意义。

参考文献略。

来源：张晶晶,张庆华,惠玲等.X连锁隐性遗传性Joubert综合征1例及文献复习[J].生殖医学杂志,2023,32(08):1253-1256.