作者：王晓宁，张昌军，十堰市人民医院（湖北医药学院附属人民医院）生殖医学中心，湖北省生殖医学临床医学研究中心，十堰，湖北医药学院生物医药研究院，湖北医药学院生物医学工程学院，湖北省胚胎干细胞研究重点实验室

卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）是人类辅助生殖技术（ＡＲＴ）的常见并发症，主要特点是毛细血管通透性增加，血管内液体转移至第三腔隙，进而引起的一系列临床症状（如恶心、腹胀、胸闷等）。目前ＯＨＳＳ发生的机制尚不清楚，可能与肾素－血管紧张素－醛固酮系统、炎症反应（细胞因子、组胺、前列腺素、血管内皮生长因子等炎性介质）等有关。

在体外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）取卵后，发生ＯＨＳＳ的患者如没有行胚胎移植的情况下，症状通常在７～１０ｄ内消失［１］；如胚胎移植后成功受孕，ＯＨＳＳ通常持续到妊娠１０周，但很少超过妊娠１２周［２－３］。高血清雌二醇（Ｅ２）水平是ＯＨＳＳ特征性的生物学特点，有研究报道高水平的Ｅ２以及妊娠状态可能影响下丘脑－垂体－甲状腺轴，因此可以影响甲状腺激素水平［４］。关于ＯＨＳＳ与甲状腺功能减退何为因果的问题目前尚无定论。现将本中心１例取卵术后发生顽固性重度ＯＨＳＳ合并亚临床甲状腺功能减退症，症状持续到孕１６周且成功分娩的患者情况进行分析报道如下。

一、病例资料

患者，女，３２岁，因“同居２年，人工流产后未避孕未孕１年”于２０２１年９月就诊我院。２０１９年开始与配偶同居，２０２０年孕４２ｄ因“服用感冒药”行人工流产，此后夫妇性生活正常，未避孕一直未孕。

２０２１年监测排卵２个月示卵泡发育不良。２０２１年８月我院子宫输卵管造影（ＨＳＧ）示：右侧输卵管通而极不畅，左侧输卵管通而不畅，盆腔粘连。２０２１年９月我中心宫腔镜检查示：正常宫腔形态。同月我中心查甲状腺功能提示促甲状腺素（ＴＳＨ）２．１６μＩＵ／ｍｌ。诊断：继发性不孕症、输卵管通而不畅、盆腔粘连、排卵障碍。于２０２１年９月就诊于本院生殖中心行ＩＶＦ－ＥＴ助孕。

给予卵泡期深长降调节方案促排卵：从２０２１年９月３０日（月经第３天）开始使用促性腺激素释放激素激动剂（ＧｎＲＨａ，达必佳，辉凌制药，德国）３．７５ｍｇ行垂体降调节，１１月４日加用注射用重组人促卵泡激素（果纳芬，默克雪兰诺，瑞士）１５０Ｕ启动剂量行促排卵。促排卵期间行Ｂ超检查监测卵泡发育情况，根据卵泡发育情况及血清性激素水平调整促性腺激素（Ｇｎ）用量。１１月１７日Ｂ超监测显示有５个直径＞１８ｍｍ的卵泡，１４个直径＞１４ｍｍ的卵泡；Ｅ２７６９．３９ｐｍｏｌ／Ｌ，黄体生成素（ＬＨ）０．７２Ｕ／Ｌ，孕酮（Ｐ）３．０２ｎｍｏｌ／Ｌ。遂停用Ｇｎ，注射重组人绒促性素（艾泽，默克雪兰诺，瑞士）２５０μｇ＋人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ，珠海丽珠）２　０００Ｕ扳机，３６ｈ后于２０２１年１１月１９日在Ｂ超引导下行穿刺取卵术。获得１０枚卵子，行ＩＶＦ受精，１１月２４日移植２枚囊胚，剩余４枚囊胚冷冻保存。

１１月２９日（胚胎移植后第５天）患者自觉腹胀伴恶心、尿少，前来复诊，彩超检查提示：右侧卵巢体积约１０ｃｍ×９ｃｍ×９ｃｍ，左侧卵巢体积约１０ｃｍ×９ｃｍ×８ｃｍ；腹腔积液，肝周液宽３．２ｃｍ，脾周液宽２．９ｃｍ，右下腹液深３．３ｃｍ，左下腹液深３．４ｃｍ，盆腔液深４．４ｃｍ；胸腔积液，左、右侧胸腔分别２．１ｃｍ和０．９ｃｍ积液。急查血常规：白细胞计数（ＷＢＣ）１１．０８×１０９／Ｌ，红细胞比容（Ｈｃｔ）４９．４％，Ｄ－二聚体１．６１ｍｇ／Ｌ。诊断：重度ＯＨＳＳ。门诊以“胚胎移植术后、重度ＯＨＳＳ”收入院，给予补液、抗凝、纠正低白蛋白血症等对症治疗。１２月１６日患者症状仍未好转，伴上腹部明显胀气、畏寒等不适。查甲状腺功能示游离三碘甲状腺原氨酸（ＦＴ３）２．６５ｐｍｏｌ／Ｌ，游离甲状腺素（ＦＴ４）０．９８ｐｍｏｌ／Ｌ，ＴＳＨ　１４．６４μＩＵ／ｍｌ，考虑亚临床甲状腺功能减退。给予左旋甲状腺素片（Ｌ－Ｔ４，优甲乐，默克雪兰诺，瑞士）２５μｇ／ｄ。１２月２２日复查甲状腺功能示ＦＴ３　２．５０ｐｍｏｌ／Ｌ、ＦＴ４　０．９０ｐｍｏｌ／Ｌ、ＴＳＨ　１３．６５μＩＵ／ｍｌ，优甲乐加量至５０μｇ／ｄ。１２月２６日后加量至１００μｇ／ｄ。２０２２年１月３日复查甲状腺功能示ＦＴ３　４．８５ｐｍｏｌ／Ｌ、ＦＴ４　１３．２０ｐｍｏｌ／Ｌ、ＴＳＨ　９．２９μＩＵ／ｍｌ，优甲乐加量至１２５μｇ／ｄ。治疗过程中共进行６次腹腔穿刺减压术，共穿刺腹水１２　７４０ｍｌ。２０２２年１月１６日，患者腹胀程度减轻、无活动后气促等不适，出院返乡。患者住院期间各项生命体征及检测项目监测结果变化如图１～５。

孕１１周复查彩超示：腹腔中量积液、胸腔少量积液，早孕，双活胎，胎儿颈后透明层（ＮＴ）均正常。

孕１３＋１周复查彩超示：腹腔少量积液，左侧胸腔少量积液，双活胎。孕１６周复查彩超示：孕中期、双活胎，腹腔、胸腔未见明显积液。孕期每月复查甲状腺功能，根据结果调整优甲乐用量，至分娩前优甲乐维持用量２５μｇ／ｄ。２０２２年７月２７日孕３７＋３周剖宫产分娩２男婴，身高均为４５ｃｍ，体重分别为２．３ｋｇ和２．３５ｋｇ，母婴平安。

二、讨论

ＯＨＳＳ作为ＡＲＴ过程中常见并发症之一，发病率约为１％［５］。严重的ＯＨＳＳ可能出现呼吸窘迫综合征、肺血栓栓塞和／或腹腔室综合征等罕见临床表现［６－８］。按照ＯＨＳＳ发生时间早晚分为早发型ＯＨＳＳ和晚发型ＯＨＳＳ。晚发型ＯＨＳＳ通常为注射ＨＣＧ后１２～１７ｄ开始出现症状，且症状通常更严重，可能需要住院治疗［９］。合并妊娠的晚发型ＯＨＳＳ由于胎盘产生内源性ＨＣＧ，常常临床表现更重［９］，但大多数合并妊娠的晚发型ＯＨＳＳ病程通常不超过妊娠前３个月［２－３］。既往有研究报道，在妊娠中晚期发生迟发型ＯＨＳＳ的病例可能与多胎妊娠、胎儿２１－三体等有关，因为多胎妊娠和胎儿２１－三体都可能产生更高的内源性ＨＣＧ［１０－１２］。本例患者双胎妊娠，病程起始于ＨＣＧ扳机后１２ｄ，并持续至妊娠１６周，是一个病程较长的ＯＨＳＳ病例。该病例特点：病程长（起病至腹水完全消退历时８７ｄ），持续尿量少（２４ｈ尿量低于５００ｍｌ持续时间约１个月），腹腔穿刺减压后症状缓解不明显，ＯＨＳＳ病程中发现亚临床甲状腺功能减退（该患者在助孕前甲状腺功能正常，在ＯＨＳＳ发生后近１个月发现亚临床甲状腺功能减退，给予优甲乐治疗直至分娩）。

甲状腺激素对孕妇和胎儿的健康都很重要。据文献报道，约４％的妊娠女性会发生甲状腺功能减退症（约０．５％为甲状腺功能减退症和约３．５％为亚临床甲状腺功能减退症）［１３］。ＨＣＧ是妊娠期胎盘产生的一种激素，ＨＣＧα亚单位和ＴＳＨ相似，具有微弱的促甲状腺作用，会增加甲状腺激素的产生，进而通过负反馈作用抑制垂体ＴＳＨ释放［１４－１５］。此外，生理状态下，妊娠期女性雌激素水平升高可能刺激肝脏甲状腺结合球蛋白合成增加，导致ＦＴ４大量被结合，进而刺激甲状腺释放甲状腺素（Ｔ４）。妊娠女性尿碘排泄增加，缺碘导致甲状腺素合成不足，也可能导致ＴＳＨ升高。因此，在妊娠早期，当ＨＣＧ水平较高时血清ＴＳＨ水平比非妊娠期女性低，血清ＴＳＨ水平通常在妊娠１２周后略有上升，主要是由于血清ＨＣＧ水平相对下降所致［１６］。

本例患者在妊娠早期出现了ＴＳＨ升高，且妊娠前及妊娠时甲状腺抗体都是正常的，为了减少甲状腺功能减退对母儿的影响，给予口服优甲乐治疗。该患者出现亚临床甲状腺功能减退的原因可能与促排卵或ＯＨＳＳ有关［４］。Ｐｏｐｐｅ等［４］关于发生与未发生ＯＨＳＳ女性患者的甲状腺功能情况的研究中提到，控制性促排卵（ＣＯＨ）对甲状腺功能有重要影响。ＣＯＨ后血清ＴＳＨ水平都会出现不同程度升高，但当没有潜在甲状腺疾病时，ＣＯＨ后合并ＯＨＳＳ不会发生（亚临床）甲状腺功能减退。对于甲状腺自身免疫性疾病和甲状腺功能减退患者来说，即使ＣＯＨ之前ＴＳＨ水平正常，仍然可能在发生ＯＨＳＳ后出现异常ＴＳＨ升高，此时需要相应调整优甲乐使用剂量［１７］。Ｂａｃｈｍａｋｏｖａ等［１８］关于甲状腺功能是否与ＯＨＳＳ发生有关的研究证实甲状腺功能减退是发生ＯＨＳＳ的高危因素。２０１４年Ｓｋｗ－ｅｒｅｓ等［１９］报道了１例妊娠前诊断甲状腺功能减退症、在ＩＶＦ－ＥＴ妊娠后发生ＯＨＳＳ的患者，文中提到ＣＯＨ、ＯＨＳＳ都可能导致甲状腺功能减退，需要及时补充优甲乐。既往关于自发性卵巢过度刺激综合征（ｓＯＨＳＳ）的病例报道中提到，甲状腺功能减退引起促性腺激素释放过多导致ｓＯＨＳＳ的发生，但经甲状腺激素替代治疗后病情好转［２０］。因此猜测本病例中亚临床甲状腺功能减退对于ＯＨＳＳ可能造成“雪上加霜”的影响。由于本病例在ＯＨＳＳ发病早期未行甲状腺功能检测，故甲状腺功能减退与ＯＨＳＳ何为因果尚不明确。

本例患者在剖宫产手术时意外发现盆腔粘连、膀胱粘连。众所周知，ＯＨＳＳ患者往往表现为尿少，尿量减少与肾前灌注不足、低蛋白血症等相关。本例患者２４ｈ尿量低于５００ｍｌ时间持续１个月，除了与ＯＨＳＳ本身所致的尿量减少以外，可能与腹腔粘连、膀胱粘连等影响腹水回吸收有关，这些共同作用导致腹腔压力大、膀胱容量受限，最终表现为腹水回吸收慢，病程长。

目前，对于ＩＶＦ－ＥＴ助孕前甲状腺功能正常，妊娠后发生ＯＨＳＳ合并亚临床甲状腺功能减退的病例国内外鲜有报道。因此，ＯＨＳＳ并发亚临床甲状腺功能减退应当引起临床医生的警惕，对于孕前甲状腺功能正常者，在发生ＯＨＳＳ后或者妊娠早期应关注甲状腺功能，以便及时诊断干预，降低对母婴的影响。

参考文献略。

来源：王晓宁,江兴,张昌军.顽固性重度卵巢过度刺激综合征合并亚临床甲状腺功能减退症1例报道[J].生殖医学杂志,2023,32(11):1726-1730.