作者：贾依娜，高贺，周静文，孟丽等，河北医科大学第二医院妇科

1病例报告

患者，30岁，因卵巢囊肿8年，明显增大3+月，腹胀半月，于2021年11月8日入河北医科大学第二医院治疗。8年前患者孕前检查行超声检查发现卵巢囊肿，直径约2 cm，未处理，间断复查未见明显增大。1年前患者在接受辅助生殖助孕监测排卵过程中发现囊肿增大至5 cm，遂行经阴道注水腹腔镜检查，术中未见明显异常。3+月前患者孕前检查行超声检查示卵巢囊肿增大约14.5 cm，无腹痛、腹胀，未处理。半月前患者出现腹胀，进食减少，偶有胸闷，遂就诊于本院。门诊超声检查提示盆腹腔巨型包块，以卵巢肿瘤收入院。患者月经规律，G6P0，自然流产或胚胎停育共6次。末次妊娠于2021年9月因胚胎停育行清宫术。2010年于本院确诊为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，药物治疗后震颤症状消失，但3年前自行停药且未复查，自诉无症状。2020年体检发现亚临床甲状腺功能减退，口服左甲状腺素钠片(优甲乐)50μg，每日1次，服药至今。

入院查体:身高158 cm，体质量80 kg，腹膨隆，未见腹壁静脉曲张，肝脾触诊不满意，盆腹腔可触及一包块，上界达肋下，两侧达腋中线，无压痛，叩诊浊音，移动性浊音阴性。妇科检查:已婚未产型外阴，阴道通畅，子宫颈光滑，子宫体前位，大小正常，无压痛，双侧附件区触诊不满意，可触及巨大包块下极。完善相关辅助检查，血常规检查结果:白细胞计数(WBC)1.8×109/L，血小板计数(PLT)42×109 /L。凝血功能检查结果:凝血酶时间(TT)15.3秒，凝血酶原时间(PT)12.9秒，活化部分凝血活酶时间(APTT)36.2秒，纤维蛋白原(Fib)2.02 g/L。肿瘤标志物检查结果:糖类抗原12541.70 U/ml，其他在正常范围内。铜蓝蛋白0.04 g/L，肝功能、电解质未见明显异常。性激素检查结果:卵泡刺激素(FSH)0.82 U/L，黄体生成素(LH)0.16 U/L，雌二醇(E2)1474.98 pmol/L，孕酮(P)5.26 nmol/L，睾酮(T)0.05 nmol/L，催乳素(PＲL)1.09 nmol/L。硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)1．342μmol/L。经阴道超声检查结果示:盆腹腔巨型包块，两侧达腋中线，液性为主，包块内见多条带状强回声分隔，分隔内充满密集细小点状强回声(卵巢囊肿?其他病变?)。腹部计算机断层扫描(CT)检查示:腹部－盆腔可见囊性肿物，其内可见分隔，大小约22.8 cm×11.3 cm×19.7 cm，CT值约9 HU，增强扫描未见明显强化，分隔见强化;肝脏边缘不光整，局部呈波浪状，肝实质密度不均匀减低，考虑肝硬化、脾大、门脉高压伴侧支循环形成。入院诊断:①卵巢肿瘤;②复发性流产;③HLD;④亚临床甲状腺功能减退;⑤肝硬化;⑥肥胖症。

因患者白细胞与血小板低，术前给予重组人粒细胞集落刺激因子300μg与血小板2人份，神经内科会诊建议继续规范

治疗HLD。患者生育要求强烈，坚决拒绝切除左侧附件，于2021年11年11日行左侧卵巢肿物剥除术。术中见:左侧卵巢增大约25 cm×15 cm×20 cm，呈多房样改变，内含黄褐色囊液900 ml。术后病理结果:左侧卵巢交界性黏液性囊性肿瘤，复查性激素:FSH 1.7 U/L，LH 0.78 U/L，E2134.61 pmol/L，P 4.69 nmol/L，T 0.06 nmol/L，PＲL 0.67 nmol/L。因患者为卵巢交界性黏液性囊性肿瘤，初次手术为肿瘤剥除术，为降低复发风险于2021年12月22日再次入本院行左侧附件切除术。术后病理结果:剩余组织符合黏液性囊性肿瘤。术后雌激素、雄激素水平降至正常。出院嘱其神经内科规范治疗。出院诊断:①左侧卵巢交界性黏液性囊性肿瘤IC期;②复发性流产;③HLD;④亚临床甲状腺功能减退;⑤肝硬化;⑥肥胖症。随访患者至术后1年，肿瘤无复发，HLD稳定，目前备孕中。

2讨论

HLD又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，ATP7B基因的致病变异导致铜转运P型三磷酸腺苷(ATP)酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，使得肝、肾、脑、角膜、骨关节等组织和脏器蓄积大量的铜，可使患者出现肝脏损害、肾脏损害、神经精神损害、角膜色素环及骨关节病等表现。HLD通过早期干预、长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，大部分患者可回归正常的工作和生活［1］ 。

2.1 HLD患者激素水平特点赵连旭等［2］ 研究发现，HLD患者垂体、性腺细胞中部分酶的活性降低使激素分泌功能降低，同时肝脏的铜沉积影响蛋白代谢使性激素结合球蛋白(SHBG)升高，进一步降低了性激素的生物效应。HLD患者肾上腺皮质分泌雄激素功能未受累同时也保证了HLD的总睾酮(t T)浓度保持在正常范围。HLD患者激素水平具有FSH、LH、E2明显降低的特点。本例患者FSH、LH均低，与文献报道一致;但是助孕过程中与术前E2、T显著升高，应积极寻找E2 、T升高原因，除外卵巢病变。HLD可伴有甲状腺功能减退的表现，三碘甲状腺原氨酸(T3)明显减低，四碘甲状腺原氨酸(T4 )改变不明显，促甲状腺激素(TSH)正常或轻度增高［3］ ，本例患者有甲状腺功能减退，与文献报道一致。

2.2 HLD与肿瘤的关系HLD与肿瘤关系的研究较少，荷兰的一项回顾性队列研究对130例HLD患者进行了平均持续时间15年(0.1～51.2年)的中期随访发现这些患者的致肝癌风险增加［4］ 。关于HLD合并肝癌的报道均未明确指出HLD与肿瘤之间的关系［5］ 。未发现关于HLD与卵巢肿瘤相关性的报道。本例患者助孕过程中发现持续存在的卵巢囊肿，同时有雌激素、雄激素水平的异常升高，虽然辅助生殖医生为患者进行了经阴道注水腹腔镜检查，但是未能取得病理结果，实属遗憾。建议助孕过程中警惕持续存在的卵巢囊肿，选择恰当的探查方式或者转诊至妇科医生评估。卵巢黏液性交界性肿瘤预后较好，可以考虑保留生育功能手术，虽然保留卵巢能够提高术后妊娠率，但是不推荐单纯的囊肿剥除术［6］ ，待保留生育手术患者在完成生育后应考虑完成全面分期手术。

2.3 HLD对妊娠结局及子代的影响HLD患者的雌激素在肝脏内灭活作用减退，通过负反馈作用性激素分泌减少，导致排卵功能障碍。子宫内膜组织中铜的沉积发挥类似避孕环的作用，阻碍受精卵着床，使受孕困难，受孕后也会有较高的流产率［7］ 。近几年的报道中发现，HLD患者可存在甲状腺激素水平的明显异常，甲状腺功能减退患者TSH水平的升高，将会促进PＲL、LH、FSH分泌节律发生相应改变，继而可出现卵泡数目减少或成熟障碍，月经紊乱或停经、不孕、死胎、流产等［3，8，9］ 。HLD为常染色体隐性遗传性疾病，应告知患者其配偶应进行ATP7B基因致病变异筛查以除外携带者可能性。若配偶为携带者，则需进行产前基因诊断检测。生育了HLD患者的夫妇应该接受遗传咨询，避免再次生育HLD患儿［1］ 。

一项多中心研究结果显示，妊娠期间接受治疗的HLD患者与暂停HLD治疗的患者相比，自然流产明显降低［10］ 。该研究还对子代进行随访，证实孕期抗铜治疗的安全性。锌剂无致畸作用且尚未发现其对肝脏和神经系统有不良反应，因此锌剂被推荐为妊娠期最理想的驱铜药物［11］ 。Malik等［7］ 也报道了妊娠期间补充锌对HLD患者的积极影响。因此HLD患者妊娠也要继续治疗。本例患者因担心药物对胎儿的影响自行停药3年，导致HLD的进展与多次不良妊娠。同时首诊医生也未重视其HLD这一可导致流产率增加的原发病的诊治。因此在接诊有生育要求的HLD患者时要加强宣教，使其在备孕及妊娠过程中积极配合对HLD的评估和治疗。

2.4 HLD妊娠期治疗和管理HLD患者需要低铜饮食，在妊娠前应尽量将体内残余的铜排出体外并达到理想状态，妊娠期间可继续服用锌剂，但有证据表明，D-青霉胺对胎儿存在致畸作用，建议停用D-青霉胺［1］ 。锌剂和D-青霉胺的自然流产率最低，依次为10%和17%，与使用两种药物联合治疗的患者自然流产率(16%)相当［12］ 。在管理HLD孕妇时需要密切注意3个方面，产妇疾病控制、预防自然流产和尽量减少药物对胎儿的影响，其中预防母亲疾病恶化应为首要关注问题。对于接受锌剂治疗且肝功能稳定的患者，在妊娠期间可维持每日150 mg元素锌的剂量。但是在使用螯合剂治疗的患者中，应考虑减少剂量。有学者建议药物用量可降低至维持剂量的60%～70%［13 ］ ，但是具体的用药方案与剂量需要多学科综合评估后制定，同时孕期严密监测肝功能、血液及尿液中铜的含量，及时调整用药方案，既要抗铜又要避免过度脱铜。

HLD患者妊娠期可能出现流产、肝功能损伤、子痫前期、妊娠期糖尿病［14］ 、血小板减少等并发症，有文献报道接受或未接受治疗的HLD妊娠患者肝功能检查明显恶化6%，所有病例的肝功能检查异常均在分娩后消退;妊娠期间神经系统症状恶化的情况罕见(1%)，但在分娩后往往会持续存在;总自然流产率为26%;出生缺陷在活产中发生率为3%［10］ 。

对合并有肝硬化的HLD女性要对食管静脉曲张风险进行评估。Gao等［15］ 的研究纳入了126例妊娠前或妊娠期诊断为肝硬化的女性，29例由于担心病情进展终止妊娠，97例持续妊娠的女性最终获得88个活婴(4对双胞胎)，13例自然流产，且这项研究发现HLD引起的肝硬化患者的预后优于乙型肝炎病毒(HBV)引起的肝硬化患者。

总之，本文报道了1例HLD合并复发性流产助孕过程中发现巨大卵巢肿瘤的案例。HLD并非妊娠的禁忌证，病情平稳的HLD患者可以妊娠，但是流产率显著高于健康女性，妊娠前需要接受多学科诊治、评估和遗传咨询后才能妊娠，即使妊娠仍要继续治疗，首选锌剂治疗，同时加强孕期管理以获得良好的妊娠结局。

参考文献略。

来源：贾依娜,高贺,周静文等.肝豆状核变性合并卵巢黏液性交界性肿瘤及复发性流产1例[J].实用妇产科杂志,2023,39(11):879-880.