作者：刘健，史雪，侯峰，李营等，青岛大学附属医院血液科，青岛大学附属医院病理科

滤泡性淋巴瘤是病程进展相对缓慢的非霍奇金淋巴瘤,主要累及淋巴结,亦可累及包括胃肠道在内的其他结外部位。在中国,滤泡性淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中占8.1%~23.5%。其中十二指肠型滤泡性淋巴瘤(duodenaltypefollicularlymphoma,DFL)是滤泡性淋巴瘤的一种特殊亚型[1],为罕见的高度惰性的滤泡性淋巴瘤,最常受累部位为十二指肠降部(15%),空肠次之,还可累及十二指肠水平部和升部、空回肠及结肠等部位[2-3],为多发性的病变,其主要特征为小肠黏膜限制性受损,无肠外表现。一般来说,DFL通常在胃肠镜检查中偶然发现,大多数患者会出现非特异性上消化道症状,但无症状患者比较常见[4]。本文回顾性分析4例DFL患者的临床特征、治疗及预后,并复习相关文献进行讨论,以提高对该病的认识。现报告如下。

1　资料与方法

1.1　资料

收集青岛大学附属医院2018年1月至2022年2月确诊并治疗的4例DFL患者的临床表现、实验室检查、影像学检查、内镜检查、病理与免疫组织化学特征、治疗方式等临床资料,其中病理诊断结果经高年资病理科医师复审。

1.2　方法

采用回顾性描述性研究方法,诊断参照WHO(2016)造血和淋巴组织肿瘤分类关于DFL的诊断标准[1],分期及疗效评估基于2014年胃肠道淋巴瘤的Lugano标准[5]。完全缓解定义为病理活检未见明确肿瘤性改变,复发定义为完全缓解丧失。

2　结果

2.1　临床特征

4例DFL患者中男3例,女1例;中位年龄52.5(38~70)岁,平均53岁。4例患者均因腹部不适就诊,均无发热,其中2例(例1、2)出现盗汗,1例(例2)体重明显减轻。4例患者均无浅表淋巴结肿大。所有患者均行胃肠镜检查,病变部位为十二指肠降段;内镜下表现为多发黏膜白斑1例(例1)、黏膜粗糙2例(例2、3),例4表现为十二指肠乳头周围宽度约2cm黏膜不规则隆起,呈铺路石样改变(图1)。其中1例(例1)存在幽门螺杆菌感染,2例(例3、例4)未检出幽门螺杆菌,1例(例2)未行幽门螺杆菌检测。所有患者在初次诊断后均进行了PET/CT全身检查,4例患者显示病变部位肠壁增厚,其中例3PET/CT显示腹腔内肠系膜区、门腔间隙及腹膜后胰头周围数个轻度增大淋巴结。3例患者(例1、3、4)行骨髓穿刺及活检,均未见明确淋巴瘤细胞累及骨髓。4例DFL患者的临床资料见表1。

2.2　病理与免疫组织化学特征

所有送检组织均为内镜下活检标本,组织学形态表现为黏膜下淋巴组织滤泡样增生,滤泡生发中心主要为单一的中心细胞,周边套区消失。4例均表达CD10、CD20、CD21、Bcl-2、Bcl-6,CD21示滤泡树突状细胞网(folliculardendriticcell,FDC网),Ki-67指数为10%~30%。肿瘤细胞不表达CD5、Cyclin D1,其中例4有CD3、CD23少量表达。4例患者的免疫表型见表2。3例患者(例1、2、3)IGH、IGK、IGL重排克隆性分析结果均存在重排(IG)阳性,例4患者初诊时未行IGH、IGK、IGL重排克隆性分析,治疗后复查结果为阴性;4例患者均未检测TCR重排。结合组织学形态、免疫组织化学及分子病理结果,4例患者符合滤泡性淋巴瘤1级。

2.3　治疗与疗效

2例(例1、2)患者采取随访观察,其中例1患者同时进行抗幽门螺杆菌治疗。2例(例3、4)患者采用化疗,其中例3患者以R-COP方案作为一线化疗方案,应用4个疗程后改为利妥昔单抗单药治疗,例4患者采用奥妥珠单抗单药治疗。例1患者确诊3年后复查胃镜显示十二指肠降部黏膜处白色点状隆起较前增多;例3患者确诊1年左右复查胃肠镜显示十二指肠球部及降部黏膜未见异常;例2患者自确诊以来每3个月规律复查淋巴结及体表肿物彩色多普勒超声,双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟区、腹膜后均未探及明显有意义肿大淋巴结;例4患者确诊2个月后复查胃镜显示十二指肠病灶较前减少(图2),确诊8个月后复查胃肠镜,十二指肠降部远段见环肠腔约1/2周的黏膜略发白,表面粗糙不平,病理活检未见明确肿瘤性改变(图3)。截至2023年1月,4例患者一般状况良好,无胃肠道不适症状。

3　讨论

DFL是一种惰性的、进展缓慢的淋巴瘤,在临床中少见。与其他类型的滤泡性淋巴瘤相比,DFL的基因表达和发病机制似乎与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤密切相关[6]。与其他类型的滤泡性淋巴瘤相同,DFL具有t(14;18)(q32;q21)易位[7]。DFL最常见于中年人,男女比例无明显差别[8]。在近年来国内外较大规模的临床研究中,DFL患者年龄范围为32~83岁,中位年龄为53~65岁,男女比例大致相同[2,9-12]。大多数患者无明显症状,部分可出现腹痛等非特异性上消化道症状,偶可见体重减轻、贫血[11]。DFL内镜下通常表现为单发或多发结节,也可表现为息肉样病变,有时呈溃疡状,大小为1~5 mm[6]。DFL病变部位表浅,常累及黏膜及黏膜下层,黏膜内可见多个淋巴滤泡结构,滤泡生发中心扩大,主要由中心细胞样小淋巴细胞构成,散在少量中心母细胞,套区及边缘带不明显[13]。FDC网分布具有一定的特征性,通常位于肿瘤滤泡的外周部分,占肿瘤区域的比例不到10%[4]。Takata等[14]研究发现滤泡性淋巴瘤细胞与生发中心的FDC相互作用,且FDC有利于滤泡性淋巴瘤细胞的生长。因此,缺乏FDC及其与肿瘤细胞的相互作用可能有助于解释DFL的低级别表现[6]。DFL与大多数低级别滤泡性淋巴瘤免疫表型相似,肿瘤细胞表达CD10、CD20、Bcl-2、Bcl-6、Pax-5,不表达CD3、CD5、CD23、CD43、CyclinD1、MUM-1[15],且Ki-67增殖指数较低[7]。研究显示,增强的抗肿瘤免疫反应可能与DFL的良好预后有关[16]。

由于大多数原发性DFL具有惰性的临床过程,在治疗方面多采用随访观察的初始管理策略。Tari等[17]比较了随访观察与利妥昔单抗联合化疗在无症状和低肿瘤负荷(lowtumorburden,LTB)肠道滤泡性淋巴瘤患者中的疗效,2组间无进展生存期无显著差异(P=0.1045),总生存率均为100%。此项研究证明对于无症状和LTB肠道滤泡性淋巴瘤患者而言,随访观察与利妥昔单抗联合化疗的预后相当。本研究中例1患者采取了随访观察,同时给予抗幽门螺杆菌治疗,3年后复查胃镜显示十二指肠降部黏膜处白色点状隆起较前增多,这表明在随访期间疾病很有可能出现进展,但由于该患者为LTB且无胃肠道不适症状,因此继续应用该治疗计划。需要注意的是,尽管发生率很低[2,10],但DFL在随访观察期间有可能会发生组织学转化,进而转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤[9,18]。转化的患者通常发生在淋巴结或其他肠道病变处,表现出高度侵袭性的临床特征,如血清乳酸脱氢酶增加、腹部淋巴结肿大、骨髓受累增加等。Tanigawa等[19]报道了1例DFL转化为生发中心B细胞亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤,患者在确诊并随访观察7.6年后开始出现腹胀和上腹痛,CT显示十二指肠处有一个6cm的肿瘤以及腹腔多个淋巴结肿胀。该患者对于R-CHOP和R-ESHAP化疗均无效,局部放疗后疗效不佳,患者在组织学转化后7个月因疾病进展而死亡。这一患者显示出DFL发生组织学转化的致命后果,强调了DFL终生管理的重要性。总之,DFL发生组织学转化时由于进展迅速且对化疗无效,其预后通常很差[20]。目前没有重要的生物标志物可用于预测组织学转化[21],但可以通过定期内镜检查、不同部位的病理活检以及PET/CT定期分析典型和非典型肿瘤区域来监测疾病的进展[9]。

对于DFL的初始治疗,利妥昔单抗单药疗法也是一种有效的选择[10,17]。此外,利妥昔单抗对于疾病复发期间的治疗仍有潜在益处[22]。然而,存在一部分利妥昔单抗难治性DFL,对于该类患者,苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR方案)可能是一种合适的治疗方式。在Cencini等[23]的研究中,应用BR方案4个周期后,CT扫描显示十二指肠壁增厚完全消失,无淋巴结肿大,内镜检查未见肿瘤细胞。其他利妥昔单抗联合化疗方案如R-CHOP、R-CVP、R-氟达拉滨的应用在既往研究中也有报道,并已证明可使患者达完全缓解[17,24]。除利妥昔单抗外,对于个别Ki-67增殖指数较高的患者可选择奥妥珠单抗单药疗法。目前我国使用该药的经验较少,获批的适应证为初治滤泡性淋巴瘤[25]。Marcus等[26]研究比较了奥妥珠单抗联合化疗和

利妥昔单抗联合化疗在初治滤泡性淋巴瘤中的疗效,结果表明与利妥昔单抗相比,基于奥妥珠单抗的免疫化疗和维持治疗导致了更长的无进展生存期。本研究中例4患者Ki-67显示肿瘤性滤泡30%,滤泡间5%,相对于其他患者较高,因此选用了奥妥珠单抗单药疗法,并达到了疾病完全缓解。

除化疗外,放疗同样是一种有效且安全的治疗选择。Lee等[27]的回顾性研究表明,单独放疗可以有效地控制十二指肠病变。由于DFL常在肠道内出现多灶性病变,因此建议将放疗扩展到整个肠道。

总之,DFL具有惰性的临床过程且预后良好,由于缺少大型、随机、长期的研究,目前尚无关于DFL最佳治疗方案的明确建议。具有长期疗效的一线治疗方案包括随访观察、利妥昔单抗单一治疗和放疗。此外,有研究表明PET/CT对于淋巴瘤预后的评估有一定的价值[28-29]。为了进一步阐明DFL的临床特征和预后,临床医生有必要进行精确的诊断及分期,完善以监测疾病进展为重点的终身随访。

参考文献略。

来源：刘健,史雪,侯峰,等.十二指肠型滤泡性淋巴瘤4例临床特征分析并文献复习[J].临床血液学杂志,2024,37(1):62-65,69.