作者：张研,张茜,潘耀柱，吴涛等，中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液科，甘肃中医药大学第一临床医学院，西北民族大学

T淋巴母细胞淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病(Tlymphoblasticlymphoma/acutelymphoblastic leukemia,T-LBL/ALL)均为来源于T细胞系的淋巴母细胞肿瘤,是同一种疾病的2个阶段,极易进展为T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL),当累及骨髓、外周血时即为T-ALL,T-ALL较T-LBL少见[1-3]。SET-CAN/WT1融合基因阳性导致的难治性T-ALL在国内未见相关报道。本文回顾性分析2020年4月解放军联勤保障部队第九四〇医院收治的1例SET-CAN/WT1融合基因阳性的难治性T-ALL患者的临床资料,并结合相关文献进行复习,旨在进一步提高对SET-CAN/WT1融合基因阳性血液系统肿瘤的认识,为今后的临床诊疗提供参考。

1 病例资料

患者,男,37岁,因“胆红素升高3个月”于2020年4月2日就诊我院。入院后查生化示血清总胆红素、直接胆红素、间接胆红素反复升高,且以间接胆红素升高为主;巴比妥试验阳性;血常规、肝功能、肝炎系列、溶血全套、自免肝抗体检测、肾功能、胸片、腹部超声、心电图等均未见明显异常,进行基因检测后诊断为先天性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)。经对症治疗后胆红素恢复正常,但出现发热、腹股沟淋巴结进行性肿大等症状,随后行淋巴结活检病理诊断:T-LBL/ALL。骨穿:异常淋巴细胞占46.4%;PET/CT:①双侧腮腺区,双侧后颈部皮下、颈部双侧、胸锁乳突肌走形,双侧颌下、颏下、双侧颈根部、左颈部背侧皮下、双侧锁骨上、下区、双侧腋窝、纵隔内双肺门、腰2至尾骨水平腹主动脉周围、双侧髂血管走形区及双侧腹股沟区多个淋巴结,均呈葡萄糖异常代谢增高;②会咽左侧前间隙局部结节状增厚,呈葡萄糖异常代谢增高;③双侧肩胛、胸骨、脊柱多个椎体、附件、双侧多个肋骨、骨盆诸骨,双侧股骨多发病变,均呈葡萄糖异常代谢增高,以上符合T-LBL/ALL(Ⅳ期);脾大。胸片、腹部超声、心电图均无异常。确诊6个月内分别予以VIDCP(长春瑞滨+伊达比星+环磷酰胺+地塞米松)、Hyper-CVAD-A(环磷酰胺+吡柔比星+长春新碱+地塞米松)、西达本胺联合VIDCPL(长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+强的松+阿糖胞苷+伊达比星)、FLAG(氟达拉滨+阿糖胞苷)等方案化疗。复查PET/CT:颈部显像清晰,PET示右侧颈部及锁骨上区多发淋巴结结节状放射性摄取轻度增高,SUV最大值2.67。CT示右侧颈部及锁骨上区多发淋巴结增大,测淋巴结最大径1.2cm。气管居中。胸部显像清晰,PET示双肺门及纵隔多发淋巴结结节状放射性摄取异常增高,以右肺门淋巴结为甚,SUV最大值6.05。双侧腋窝多发小淋巴结放射性摄取轻度增高,SUV最大值1.07。CT示双肺门及纵隔多发淋巴结增大,以右肺门淋巴结为甚,测淋巴结最大径2.3cm。双侧腋窝多发小淋巴结影,测淋巴结最大径1.0cm。腹盆腔显影清晰,PET示直肠末端结节状放射性摄取异常增高,SUV最大值3.16。检查结论左侧腹股沟区、右侧颈部及锁骨上区,双肺门及纵隔、双侧腋窝多发淋巴结结节状FDG代谢轻度增高,符合淋巴瘤治疗后部分缓解代谢改变(DPS评分4分);骨穿:原淋+幼淋占9.6%;外周血细胞形态:中性分叶核86%,成熟淋巴细胞10%;免疫组织化学:12.9%的异常T淋巴细胞,表达CD17;白血病基因筛查:SET-CAN/WT1基因阳性,Ph样ALL相关融合基因筛查阴性,染色体核型正常。随即给予Hyper-CVAD-B(MA)(环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷)方案联合西达本胺治疗。化疗结束后复查血常规:白细胞计数4.09×109/L,血红蛋白81g/L,血小板计数52×109/L。血生化:血清总胆红素24.3μmol/L、间接胆红素17.3μmol/L;骨穿:原淋+幼淋44.4%。表达CD7,CD99,CD34,CD56。SETCAN/WT1基因仍为阳性;再次给予VDCLP(长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+强的松)方案诱导化疗,间断复查血常规:血红蛋白、血小板计数持续减低,白细胞计数进行性升高;外周血细胞形态:原始淋巴细胞32%,幼稚淋巴细胞10%;骨穿:原淋+幼淋76.8%;免疫分型可见约44.4%的细胞为异常原始幼稚T淋巴细胞。结合上述相关检查诊断为T-ALL,予以化疗、输血、碱化水化、抗感染等治疗。复查外周血细胞形态:原始淋巴细胞58%,幼稚淋巴细胞22%。7d后再次复查外周血细胞形态:原始淋巴细胞64%,幼稚淋巴细胞12%。在此期间患者先后出现眼底、鼻腔黏膜、皮肤黏膜出血,且出血点逐渐增加。予以积极治疗但病情持续进展,1d后意识丧失,氧饱和度持续下降,于2021年4月24日因脑出血死亡。

2 讨论

本例患者因胆红素升高3个月入院,经病理活检、骨穿、免疫组织化学、PET/CT等检查诊断为难治性T-ALL(Ⅳ期B组)。在明确诊断后给予多次联合化疗效欠佳,外周血细胞形态及骨髓动态监测提示患者病情持续进展。T-ALL最常见的基因突变是NOTCH1/FBXW7,且该基因突变提示预后良好,该患者在检查中除SET-CAN/WT1融合基因阳性外,未发现伴随其他血液病相关基因异常,在本例患者检测到的突变基因在相关文献中尚未报道[4-5]。

在血液系统恶性肿瘤患者中具有SET-CAN融合基因阳性的成年患者很少见,且不同患者间存在高度异质性[6]。1992年Lindern等[7]最先在急性未分化白血病患者中发现SET-CAN融合基因。该基因在白血病患者中非常罕见,大多数患者被诊断为T-ALL[8]。Yang等[9]报道了3例携带SETCAN融合基因的患者,分别诊断为T-ALL、急性髓系白血病、髓性肉瘤。过表达的SET-CAN融合基因的白血病患者对化疗不敏感,而且SET-CAN融合基因是成人T-ALL预后不良的预测因子[10-12]。

WT1基因是一种抑癌基因,该基因失活会导致儿童出现威尔姆斯氏瘤或肾脏肿瘤[13-14]。其中野生型WT1基因具有致癌作用,在急性髓系白血病及各种实体瘤如乳腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等肿瘤中WT1基因高度表达提示预后不良[15-16]。因其在白血病患者骨髓和外周血中高表达被称为“泛白血病”基因标志,与白血病发生、发展及预后密切相关,其表达水平与白血病预后呈正相关[17-18]。当WT1基因表达二次升高预示白血病复发,WT1基因在非霍奇金淋巴瘤中表达水平较低甚至不表达[19]。

综上所述,本研究发现SET-CAN/WT1融合基因阳性的T-ALL患者易进展为难治性T-ALL,若此情况出现时不进行及时、有效的治疗患者会很快死亡,在临床诊疗过程中应高度警惕[20]。建议尽早行造血干细胞移植以改善疾病预后,对于难治性患者造血干细胞移植能够延长生存期。对于预后不良的患者建议采用大剂量化疗或造血干细胞移植,虽然强化化疗和异基因造血干细胞移植为当前最佳的治疗策略,但仍然无法提高生存率[21]。因此需要重视细胞遗传突变和分子异常的研究,增加对此病的认识,同时积累和总结更多的病例,以期更好地了解难治性T-ALL与SET-CAN/WT1融合基因的相关性,进而推动临床进展。

参考文献略。

来源:张研,张茜,潘耀柱,等.SET-CAN/WT1融合基因阳性的T细胞急性淋巴细胞白血病1例伴文献复习[J].临床血液学杂志,2024,37(3):214-216.