作者：陈　 欢，吴　 越，重庆大学附属涪陵医院药学部，四川省医学科学院，四川省人民医院药学部

１　 病例报告

患者，３０ 岁，因产科抗磷脂综合征（ＯＡＰＳ）２ 年，孕 １５＋ ６周双胎妊娠，阴道血性分泌物 ５＋ 小时，于 ２０２１ 年 １ 月 ２１ 日入四川省人民医院治疗。 ２ 年前因诊断不孕症于四川省人民医院行体外受精⁃胚胎移植（ＩＶＦ⁃ＥＴ）术，助孕过程中 １ 次生化妊娠，１ 次孕 ７ 周胚胎停育，建议患者行胚胎染色体检查，但患者拒绝。 后辅助检查示间隔 １２ 周 ２ 次狼疮抗凝物（ＬＡ）阳性（ＬＡ⁃１４８. ３ 秒，ＬＡ⁃Ｒ １. ５；ＬＡ⁃１ ４４. ７４ 秒，ＬＡ⁃Ｒ １. ４）、抗 β２ 糖蛋白 Ｉ抗体阳性（３３. ８７ ＲＵ／ ｍｌ，２９. ６４ ＲＵ／ ｍｌ），诊断 ＯＡＰＳ，给予小剂量阿司匹林（ＬＤＡ）、低分子肝素（ＬＭＷＨ）治疗，治疗后 ＩＶＦ⁃ＥＴ助孕妊娠 １ 次，孕 ７ 周胚胎停育，胚胎送染色体检查无异常。患者于 ２０２０ 年 １０ 月 １９ 日在四川省人民医院移植 ２ 枚囊胚，移植后给予 ＬＤＡ（１００ ｍｇ，每日 １ 次）、羟氯喹（２００ ｍｇ，每日 ２次）、泼尼松（７． ５ ｍｇ，每日 １ 次）、依诺肝素（４０００ Ｕ，每 １２ 小时１ 次，皮下注射）、戊酸雌二醇（３ ｍｇ，每日 ２ 次，逐渐减量，于孕９ 周停用）、黄体酮（４０ ｍｇ，每日 １ 次，肌内注射）、地屈孕酮（１０ ｍｇ，每日 ３ 次）等治疗，１１ 月 ９ 日彩超检查提示宫内双活胎（可见 ２ 个孕囊），自诉孕早期有恶心、呕吐等早孕反应，无腹痛、阴道流血等不适，现一直使用 ＬＤＡ、硫酸羟氯喹、泼尼松、依诺肝素、地屈孕酮治疗，用法及用量同前。 ５＋ 小时前，患者发现阴道有鲜红色分泌物，量少，无腹痛、腹胀等不适，门诊以“双胎、先兆流产”收治入院。 患者平素月经欠规律，周期 ２０ ～３５ 天，经期 １０ 天，经量适中，轻度痛经，Ｇ４ Ｐ０ 。 入院生命体征平稳，查体腹部无压痛，经腹未扪及明显宫缩，阴道检查见子宫颈口闭合，阴道少量鲜红色血性分泌物，来源于子宫腔，无流液。 Ｂ 超检查示：子宫颈内口上方探及范围约 ７６ ｍｍ × ４１ ｍｍ液性暗区，透声性差，内可见絮状物；子宫腔上端探及范围约５９ ｍｍ × １１ ｍｍ 液性暗区。 入院诊断：①Ｇ４ Ｐ０孕 １５＋ ６周，宫内孕双绒毛膜双羊膜囊双活胎；②先兆流产；③绒毛膜下血肿（ＳＣＨ）；④ＯＡＰＳ；⑤ＩＶＦ⁃ＥＴ 术后。患者入院后血栓弹力图检查：凝血因子功能（Ｒ 时间）４ 分钟（正常），血小板功能（ＭＡ 值）８０ ｍｍ、综合凝血指数（ＣＩ）３. ５均升高；凝血功能检查：Ｄ⁃二聚体（ＤＤ）２. ３１ ｍｇ ／ Ｌ、纤维蛋白原（ＦＩＢ）４. ９９ ｇ ／ Ｌ 均升高；血常规检查：Ｈｂ ８８ ｇ ／ Ｌ。 入院第 ３ 天，停用 ＬＤＡ，同时给予间苯三酚解痉，多糖铁复合物补铁，黄体酮及地屈孕酮保胎治疗，继续给予羟氯喹、泼尼松、依诺肝素，行ＯＡＰＳ 治疗，药物的用法及用量同前。 入院第 ４ 天，阴道流血较前略有增加，色暗红，无腹痛、腹胀等不适，密切观察，继续当前治疗方案。 入院第 ５ ～ ７ 天，患者阴道血性分泌物量未减少，复查凝血功能，未见明显异常，血常规示：Ｈｂ ８４ ｇ ／ Ｌ，将皮下注射依诺肝素注射液剂量由４０００ Ｕ，每１２ 小时１ 次，减量至４０００ Ｕ，每日 １ 次；入院第 ８ ～ ９ 天，阴道少许咖啡色样分泌物，量较前明显减少；入院第 １０ 天，阴道流血停止，复查 Ｂ 超：子宫颈内口右上方绒毛膜下探及 ５６ ｍｍ × ２７ ｍｍ 杂乱声团；此后，患者未再出现阴道流血流液症状。 住院期间两胎胎心正常，波动在１３０ ～ １４５ ／ ｍｉｎ。 入院第 １６ 天，复查 Ｂ 超示：两胎儿间绒毛膜下探及大小约 ３６ ｍｍ × １８ ｍｍ 杂乱回声团，ＳＣＨ 较之前明显缩小，次日办理出院。患者出院后规律使用依诺肝素（４０００ Ｕ，每日 １ 次）、羟氯喹、泼尼松（用法及用量同前）至分娩，孕 ２２ 周复查，血栓弹力图示：Ｒ 时间 ５ 分钟、ＭＡ 值 ６２ ｍｍ、ＣＩ ２. ７ 均正常；凝血功能检查：ＤＤ １. ０４ ｍｇ ／ Ｌ，ＦＩＢ ３. ２４ ｇ ／ Ｌ；血小板聚集试验：花生四烯酸最大聚集率（ＡＡ）５５. ２％ ，肾上腺素最大聚集率（ＥＰＩ）５０. ９％ ，胶原最大聚集率（ＣＯＬＬ）５５. １％ 。 孕期随访 ＳＣＨ 未进行性增大，随访血常规，孕 ３１＋ ２周 Ｈｂ 上升至 １０３ ｇ ／ Ｌ，未出现药物相关副反应。 孕 ３４＋ ５周因复查 Ｂ 超血肿增大（１８ ｃｍ × ５ ｃｍ），患者要求行剖宫产，分娩两健康男婴，Ａｐｇａｒ 评分均为 １０ 分，新生儿出生体质量分别为 １９２０ ｇ 及 １８８０ ｇ，术中出血量少，母婴结局良好，产后规律使用依诺肝素（４０００ Ｕ，每日 １ 次）至产后 ６周，未出现血栓及出血等不良事件。 随访至今母儿预后良好。

２　 讨　 论

抗磷脂综合征（ＡＰＳ）是一种系统性自身免疫性疾病，临床主要表现为血管血栓形成和（或）病理妊娠，当以病理妊娠为主要临床特征时称为 ＯＡＰＳ［１］。 ＯＡＰＳ 患者妊娠期建议使用ＬＤＡ 联合 ＬＭＷＨ 治疗，以改善胎盘血栓前状态和炎症反应，提高胎儿活产率。 ＳＣＨ 主要指绒毛膜板和底蜕膜之间分离引起的出血，积聚的血液在两者之间形成血肿。 研究发现，妊娠早期 ＳＣＨ 伴阴道流血的孕妇，流产、早产发生率增加［２］。 因此对于 ＯＡＰＳ 合并早期 ＳＣＨ 的孕妇，判断血栓和出血风险是决定是

否继续使用和如何使用抗血栓药物的关键。

２. １　 抗血栓药物治疗的必要性分析　 ＡＰＳ 是导致复发性流产的一个常见危险因素，其病理机制可能是抗磷脂抗体（ ａＰＬ）持续阳性，促进胎盘血栓形成、诱导胎盘炎性反应和引起胎盘缺陷，临床表现为死胎、子痫前期、早产和胎儿生长受限等。 研究表明，约 ５％ ～ ２０％ 生育期女性出现 ＡＰＳ 的临床表现，若 ａＰＬ阳性患者不采取对应的干预措施或治疗手段，其妊娠丢失率高达 ２４％ ～ ６０％ ，并且围产期孕妇易发生血栓事件，严重危及孕产妇生命［３］。 国内外指南［４，５］ 均推荐，ＯＡＰＳ 患者妊娠期给予

ＬＤＡ 联合 ＬＭＷＨ 治疗，以改善妊娠结局，提高胎儿活产率，降低孕妇围产期血栓发生率。 有研究显示，ＬＤＡ 和 ＬＭＷＨ 的使用可使约 ７０％ 的 ＯＡＰＳ 孕妇正常妊娠至分娩［６］

。

ＳＣＨ 是常见于产前超声诊断的宫腔内病理性改变，主要通过超声影像检查发现，表现为妊娠囊附近的月牙形、三角形、环形或多边形回声或不均质回声液性暗区［７］，早期临床表现为阴道流血、腹痛等症状［２］。 ＳＣＨ 的病因复杂且尚不明确，有研究认为，可能在孕早期胎膜的外层绒毛膜向蜕膜侵入扩张之际，蛋白水解酶释放过多导致蜕膜血管损伤，引起绒毛膜与蜕膜间出血，进而出现血肿胎膜剥离。 亦有研究认为，与母体的血液高凝状态有关，其可能机制是血管收缩和血小板聚集导致蜕膜血管内皮受损形成血栓，而绒毛膜下间隙存在闭塞静脉，血液无法流出，但存在持续的动脉血流入，使得血液在绒毛膜下腔内积滞从而形成血肿［８］；另外年龄、辅助生殖、免疫紊乱、激素调节紊乱等也可能是引起 ＳＣＨ 的高危因素。目前关于 ＳＣＨ 的治疗没有专门的指南或共识，因此临床实际工作中，需结合孕妇具体情况制定个性化治疗方案。 本例患者孕 １５＋ ６周，妊娠期本身血流速度减慢、凝血因子增加等生理病理因素会使其血栓风险高于非孕期妇女；同时患者 ＯＡＰＳ诊断明确，有反复早期妊娠丢失史，体内的 ａＰＬｓ（尤其是 ＬＡ）阳性是导致母体高凝状态的一个重要因素，其入院后血栓弹力图及凝血功能检查也提示机体处于高凝状态，这也可能是引起ＳＣＨ 的病因之一。 结合 ＯＡＰＳ 和 ＳＣＨ 的发病机制，综合评估考

虑患者血栓风险较高，抗血栓治疗很关键。

２. ２　 患者抗血栓治疗方案调整分析

２. ２. １　 患者 ＬＤＡ 治疗方案的调整　 患者入院查体阴道内有鲜红色血性分泌物，结合实验室检查提示机体存在出血风险，同时患者合并较大 ＳＣＨ，为避免血肿进一步增大，需要对抗血栓治疗方案进行调整。就抗血栓药物对 ＳＣＨ 的影响来看，Ａｓｈｌｅｙ 等［９］ 对孕早期孕妇开展的一项前瞻性队列研究发现，在孕早期服用 ＬＤＡ 会增加 ＳＣＨ 发生风险，与未服用 ＬＤＡ 相比，其 ＳＣＨ 的发生率几乎增加了 ４ 倍，而肝素对 ＳＣＨ 发生率的影响可忽略不计。 就ＯＡＰＳ 的药物治疗而言，Ｓｈａｈｌａ［１０］研究发现，在 ＯＡＰＳ 导致复发性流产的孕妇中，单用 ＬＭＷＨ 组的胎儿活产率、新生儿出生体质量均高于单用 ＬＤＡ 组，两组药物的副反应（如阴道流血等）无差异性。 Ｌｕ 等［１１］的 Ｍｅｔａ 分析也显示，在 ＯＡＰＳ 导致复发性流产的孕妇中，单独使用肝素治疗也可以提高其活产率、降低早产发生率，显著改善妊娠结局。 ２０２２ 年我国《复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识》［１２］ 推荐，当出现 ＳＣＨ 时，停用ＬＤＡ。 因此，本例患者选择停用 ＬＤＡ，单用 ＬＭＷＨ，密切监护患者阴道流血症状及 ＳＣＨ 大小，必要时再次调整抗血栓治疗方案。

２. ２. ２　 患者 ＬＭＷＨ 治疗方案的调整　 ＬＤＡ 停用 ４ 天后，患者阴道仍有血性分泌物流出，较前相比颜色稍暗、量未减少，复查血常规，Ｈｂ 较入院时下降，说明机体出血未得到明显改善，需再次对抗凝治疗方案进行调整。我国《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［５］ 中对于中、高风险的 ａＰＬ 阳性的 ＯＡＰＳ 患者，推荐妊娠期使用预防剂量（依诺肝素 ４０００ Ｕ，每日 １ 次）或中等剂量（依诺肝素 ４０００Ｕ，每 １２ 小时 １ 次）的 ＬＭＷＨ，对于常规治疗失败的 ＯＡＰＳ，常见治疗方案包括增加 ＬＷＭＨ 至治疗剂量。 同时《０１９ ＥＵＬＡＲ建议：成人抗磷脂综合征的管理》［４］ 中明确指出，对于符合ＯＡＰＳ 标准的女性，在既往已使用 ＬＤＡ 和预防剂量肝素联合治疗下仍存在反复的妊娠并发症，可考虑增加肝素治疗剂量。 本例患者既往已有 ３ 次不良妊娠史，且最近一次妊娠在按照ＯＡＰＳ 诊疗规范使用 ＬＤＡ、预防剂量 ＬＭＷＨ 的情况下依然发生胚胎停育（胚胎染色体未见异常），故本次初始治疗方案中选择使用较大剂量的 ＬＭＷＨ（即依诺肝素 ４０００ Ｕ，每 １２ 小时 次）。 但 ＬＭＷＨ 剂量的增加势必会相应增加出血风险。 而在患者持续阴道流血的情况下，降低出血风险是首要目标，故暂时调整依诺肝素剂量至 ４０００ Ｕ，每日 １ 次，同时密切关注阴道流血症状，必要时再做抗血栓药物调整。

综上，本例患者 ＯＡＰＳ 合并 ＳＣＨ，又是 ＩＶＦ⁃ＥＴ 双胎妊娠，血栓高危因素较多，需要使用抗血栓药物保胎及减少不良妊娠结局；但合并 ＳＣＨ 并有阴道流血，是抗血栓药物使用的相对禁忌，这时抗血栓方案的制定至关重要。 对于此类患者，需充分评估药物治疗的获益和风险后制定药物治疗方案，而不是一味地停用抗栓药物；治疗过程中，需对患者开展药学监护，密切关

注有无出血症状，告知患者规律用药，切不可擅自停药。

参考文献略。

来源：陈欢,吴越.产科抗磷脂综合征反复流产后再次妊娠合并绒毛膜下血肿成功分娩1例[J].实用妇产科杂志,2024,40(04):327-328.