作者：王缦，黄宗宣，陶艳玲等，济宁医学院附属医院，山东省医药卫生儿科内科学重点学科 济宁市儿童重症感染防治重点实验室 

为提高对 X-连锁淋巴细胞增殖性疾病1型(X-linkedlymphoproliferativedisease1,XLP-1)的认识, 扩充我国 XLP-1的病例数据,现回顾诊治的1例 XLP-1患者的临床资料,并查阅相关文献,从而总结该病的临床 特征、诊断及治疗 等。本 例 患 者 有 阳 性 家 族 史,故 在 首 次 感 染 即 完 善 基 因 筛 查,发 现 SH2D1A c.302C>T (p.P101L)半合子突变,来自母亲。该患者早期仅表现为抗生素可控制的感染,直到确诊后10个月出现 EBV 相 关噬血细胞综合征(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),按 HLH-1994方案化疗,病情缓解,但因持续 EB病毒血症,并出现中枢神经系统受累,予挽救化疗后行造血干细胞移植,现患儿健康存活。故对于有阳性家族 史者,以及诊断为 HLH 或淋巴瘤、低丙种球蛋白的男性患儿应行SH2D1A 基因突变的筛查,一旦确诊为 XLP-1, 应尽早行造血干细胞移植。 [关键词] XLP;SH2D1A 基因突变;噬血细胞综合征;EB病毒;造血干细胞移植 DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2024.05.014 [中图分类号] R55 [文献标志码] D 

X-连 锁 淋 巴 细 胞 增 殖 性 疾 病 (X-linkedlymphoproliferativedisease,XLP)是一种罕见的免疫 缺陷病,最初报道于20世纪70年代[1],分为2种 类型:SAP 缺陷(XLP-1)和 XIAP 缺陷(XLP-2)。 该病通常由 EB 病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)引 发[2],临床表现多样,包括噬血细胞综合征、淋巴 瘤、低 丙 种 球 蛋 白 血 症 等。在 此,我 们 报 道 1 例 SH2D1A 基 因 c.302C>T(p.P101 L)突 变 的XLP-1,并结合相关文献复习,以期提高对该病的 认识及扩充中国 XLP-1的病例数据。 

1 病例资料 

患儿,男,系 G3P3,2020-11-03足月出生,出生 史无异常,既往否认重大疾病史。父母身体均健 康。姐姐1人,身体健康。哥哥1人,1岁6个月时 因“噬血细胞综合征”夭折(具体情况不详),当时未 行相关基因检测。 第1次住院:2021-09-10因“发热5d,发现血 细胞减少1d”就诊于某院,体检:贫血貌。颈部可 触及数个肿大淋巴结,大小约1.0cm×1.0cm,质 软,无触痛。肝脾肋下未触及。辅助检查:血常规: 白细胞计数5.54×109/L,血红蛋白103g/L,中性 粒细胞计数0.38×109/L,血小板计数87×109/L。 肝脾淋巴结彩超:未见明显异常。血 EBV-DNA 阴 性,甘油三酯4.66mmol/L。纤维蛋白原、铁蛋白、 淋巴细胞亚群大致正常。免疫球蛋白 A、免疫球蛋 白 M 均正常,免疫球蛋白 G2.7g/L(同龄参考范 围5.09~10.09g/L)。骨髓细胞形态学:粒系增生 明显活跃,原幼淋巴细胞占3%。给予头孢哌酮舒 巴坦钠抗感染等治疗5d,患儿体温控制,于2021- 09-15出院。结合患儿临床特征及家族史,不排除 原发性噬血细胞综合征可能,故住院期间完善相关 基因检测,2021-10-08结果示:SH2D1A c.302C> T(p.P101L)半合子突变,来自母亲(图 1),支持 XLP-1。因症状控制,家长拒绝进一步治疗。 第2次住院:2022-06-29因“发热”于当地医院 抗感染治疗6d好转(具体经过不详)。 第3 次 住 院:2022-07-07 因 “发 热”来 我 院 就 诊,体检:贫血貌。背部散在皮疹。颈部、腹股沟区 可触及多个肿大淋巴结,较大者直 径 约 3.0cm。 腹胀,肝 肋 下 3.5cm、剑 突 下 4.0cm,脾 肋 下 5.0cm。辅助检查:肝、胆、胰、脾彩超检查:肝、脾 大(肝脏右叶斜径约10.2cm,脾脏大小约9.9cm× 3.0cm);骨髓细胞形态学:粒巨两系增生可,红系 比例减低,可见少量异型淋巴细胞;EB 病毒 DNA 定量7.69×104 拷贝/mL(试剂盒检测下限5.0× 102 拷贝/mL);甘油三酯:3.57 mmol/L;血常规: 白细胞计数14.66×109/L,血红蛋白82g/L,中性 粒细胞计数1.13×109/L,血小板计数77×109/L; 铁蛋 白、纤 维 蛋 白 原 均 正 常 范 围;血 浆 sCD25 40829U/L(>2400U/mL);NK 细胞活性(%): 30.59%(正 常 范 围 ≥15.11%);免 疫 球 蛋 白 A 3.69g/L(同龄参考范围0.31~0.67g/L),免疫球蛋 白 G16.50g/L(同龄参考范围5.09~10.09g/L),免 疫球 蛋 白 M 3.77g/L(同 龄 参 考 范 围 0.98~ 1.78g/L),予抗生素及阿昔洛韦抗病毒治疗效果 差,患儿反复发热已超过7d,结合血细胞减少、肝 脾肿大、甘油三酯增高、血浆sCD25明显增高,符 合 HLH-2004诊断标准8项中的5项,其“噬血细 胞综合征”诊断明确,2022-07-19按 HLH-1994方 案诱导 缓 解 化 疗 8 周,同 时 口 服 芦 可 替 尼 剂 量 5mgbid治疗,病情缓解。病程中监测 EBV-DNA 定量曾一度下降,但又反复至初治时水平,后续按 HLH-1994方案维持化疗4周,同时继续口服芦可 替尼治疗。考虑到远期疗效,患儿家属决定行造血 干细胞移植,移植前(2022-10-19)完善颅脑 MRI发 现脑内多发异常信号,考虑脑白质病变(图2)。完 善脑脊液检查示白细胞计数32×106/L,以单个核 细胞为主,脑脊液 EBV-DNA 阳性,先后予鞘内注 射(地塞米松+甲氨蝶呤)治疗4次,脑脊液白细胞 计数仍高、EBV-DNA 未 转 阴 (表 1)。2022-10-25 给予多柔 比 星 + 依 托 泊 苷 + 甲 泼 尼 龙 (DEP)方 案[3]挽救化疗。排除移植禁忌后于2022-11-25开 始移植前预处理(方案为米托蒽醌+塞替派+地西 他滨+美法仑+氟达拉滨),予他克莫司+吗替麦 考酚酯预防移植物抗宿主病(GVHD),2022-12-01 行 HLA7/10脐血干细胞回输,但是植入失败,积 极准备二次移植,供者为其姐姐,SH2D1A 基因突 变阴性。2023-01-02开始移植前预处理(方案为白 消安+环磷酰胺+氟达拉滨),予他克莫司+ATG 预防 GVHD。2023-01-07 行 其 胞 姐 HLA5/10 外 周血干细胞回输,移植+9d粒细胞植入,+10d血 小板植入。+7d供受者嵌合率为97.7%。移植 +11d患儿腹泻,大便呈黄色或黄绿色水样便,移 植+24d开始排血水样便,同时体温不稳定,考虑 肠道 GVHD(4级)及肠道感染,先后予甲泼尼龙、 环孢素、布 地 奈 德 片、ATG、巴 利 昔 单 抗、环 磷 酰 胺、英夫利昔单抗、抗 CD25单抗、吗替麦考酚酯、 维得利珠单抗、芦可替尼、粪菌移植及抗感染等治 疗共1个月余,病情好转,于2023-04-10出院。

2 讨论 

XLP是 一 种 罕 见 的 原 发 性 免 疫 缺 陷 疾 病, 1975年由 Purtilo等[1]首次报道。据统计,XLP在 美国男孩的发病率约为百万分之一[4],但由于流行 病学数据有限,XLP 在中国的发病率和突变谱仍 然未知。 XLP的致病突变区域定位于 Xq25 [5]。分为两 种类型,XLP-2是由编码抑制细胞凋亡的 X-连锁 凋亡抑 制 剂 蛋 白 (XIAP)的 BIRC4 基 因 突 变 引 起[6]。而 XLP-1则是由编码信号淋巴细胞活化分 子(SLAM)相关蛋白(SAP)的SH2D1A 基因缺陷 引起[7]。上述基因主要影响自然杀伤细胞的脱颗 粒通路和免疫细胞的活化[8]。目前为止,全球范围 内共报道了132种SH2D1A 的不同突变。大多数 SH2D1A 突变是无义突变,或者是导致蛋白质稳 定性受损的错义突变[9]。在我国 报 道 的 30 余 例 XLP-1患 者 中 最 常 见 的 SH2D1A 突 变 位 点 是 p.R55X [10]。本例患儿的突变位点为p.P101L,国 外有该突变位点致病的报道[11],但在国内少见。 XLP患者的特征是极易感染 EB病毒,临床表 现往往由EB病毒触发[12-13],但是高达35%的 XLP 患者没有既往 EBV 感染的证据[2]。因 此 XLP-1 通常被认为是一种免疫失调性疾病,而不仅仅是由 EBV 触发。但是目前还没有除 EBV 以外的其他 特定病原体与 HLH 或其他临床表型相关的报道, 故认为 XLP患者对 EBV 高度敏感。 绝大多数的 XLP-1患者在 EBV 感染之前无 特殊的临床表现,通常在2~5岁时发病,发病年龄 部分取决于该疾病的表型,通常 HLH 早于其他表 型[7]。XLP-1最常见、最致命的临床表现形式即为 HLH,往往发生在儿童早期,大多是由 EBV 诱发, 然而,患有 XLP-1的 EBV 阴性男性患儿仍然可以 发展为 HLH,尽管其发生率低于患有 EBV 感染的 男性患儿(21.4% vs51.0%)[2],并且触发因素尚 不清楚。但 EBV 阳性和 EBV 阴性患者的死亡率 比较差异无统计学意义[13]。本例患儿前2次感染 检测 EBV 均阴性,单纯抗感染治疗病情可控制,但 第3次感染病情进展迅速,单纯抗感染治疗病情不 能控制,且检测 EBV 阳性,临床表现及实验室检查 结果符合 HLH-2004诊断标准,故可推断其 HLH 由 EBV 诱 发,符 合 XLP-1 大 众 病 例 的 特 征。 XLP-1患者发生 HLH 后病情进展迅速,一定数量 的患者在造血干细胞移植前死亡。对文献的早期 检索复 习 表 明,HLH 发 生 在 60% ~75% 的 病 例 中,其死亡率>90% [14]。然而,近十余年的研究表 明,HLH 尽管仍发生在30%~40%的患者中,但 死亡率降低到约65% [2]。随着时间的推移,对于 疾病的早期管理有所改善,但在 EBV 诱导的 HLH 患者中,死亡仍在2个月内迅速发生[2]。故对该病 的早期诊断及治疗对于患者的预后至关重要。 在 XLP-1患者中,高达50%者表现为低丙种 球蛋白血症[2],主要影响IgG 抗体,这些患者多因 反复感染特别是呼吸道感染,或者在疾病诊断检查 期间偶然发现。IgM 和IgA 水平也有变化,最常见 的表现为高IgM [14]。本例患儿 EBV 感染前仅免 疫球蛋白 G 偏低,但未出现频繁感染,且在 EBV 感染后免疫球蛋白 A、G、M 均增高,系感染后正常 的体液免疫反应,故该患儿不存在体液免疫异常。 接近1/3的 XLP-1患者表现为淋巴瘤[15],其中最 常见的 类 型 是 腹 部 B 细 胞 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤。与 EBV+ 患者相比,EBV- 的 XLP-1患者低丙种球蛋 白血症(51.8% vs37.2%)和淋巴瘤的发病率增高 (25.0% vs19.6%),目前机制未知,但是 EBV+ 和 EBV- 患者的死亡率比较差异无统计学意义[2]。 少数 XLP-1 患 者 还 可 表 现 为 再 生 障 碍 性 贫 血、血管炎、慢性胃炎和皮肤病变等[16-17]。但是,目 前为止,未发现基因型与临床表型之间有明确的相 关性[18]。患 者 可 以 从 一 种 表 型 发 展 到 另 一 种 表 型,并且可以在同一家族的成员中看到不同的临床 特征[19]。 家族史是识别 XLP的关键线索。鉴于 XLP-1 发病的严重性和高死亡率,强烈建议对有 XLP-1 病史的家庭进行基因筛查和咨询。通过对 SAP表 达的流式细胞术分析[20],然后对SH2D1A 基因进 行Sanger测序来确认诊断。本例患者有阳性家族 史,故其第1次感染并有血细胞减少时即高度怀疑 原发性噬血细胞综合征,故早期即积极完善基因检 测以验证我们的猜测。但是对于一些没有家族史 的散 发 病 例,诊 断 为 HLH 的 男 性 患 儿 均 应 行 SH2D1A 基因突变的筛查,一旦确诊 XLP-1应立 即启动相关治疗。 XLP-1的治疗方案是针对特定的临床表型而 制定的,如 HLH,则根据标准化方案(HLH-94和 2004)进行地塞米松、依托泊苷和环孢菌素的治疗; 如果有神经系统受累,则鞘内注射甲氨蝶呤和类固 醇激素[21]。该方案旨在实现 HLH 的缓解。其他 免疫抑制剂已被用于控制 HLH,无论是与类固醇 激素联合使用还是作为抢救治疗,包括抗胸腺细胞 球蛋白、阿仑单抗、托珠单抗、芦可替尼、依帕伐单 抗等,当然部分药物在国内尚未上市。淋巴瘤也是 根据标准化疗方案进行治疗。低丙种球蛋白血症 的患者则需要行免疫球蛋白替代疗法。但是目前 唯一可治愈的治疗方案是造血干细胞移植,未移植 患者的存活率低于20% [22],在 HLH 疾病缓解期 或非活动期进行 HSCT 是患者进行移植的最佳时 期[23]。较大的队列研究报告了 43 例接受造血干 细胞移植的患者和48例未移植患者的特征和结果 数据[2]。同种异体造血干细胞移植后的存活率为 81.4%,绝大多数患者的免疫重建良好,移植后淋 巴增生性疾病的证据很少。然而,HLH 作为疾病 特征的患者存活率降至50%。未移植患者的总生 存率为62.5%,其中大多数是接受免疫球蛋白替 代治疗的低丙种球蛋白患者。本案例患儿系2023- 01-07行二次移植,自2023-04-10出院以来一般情 况良好,体检肝脾不大,血常规正常,凝血常规、血 脂、sCD25 等 HLH 相 关 指 标 均 正 常,EB 病 毒 DNA 定量阴性,其免疫重建情况及中枢神经系统 受累情况需动态随访观察。 

参考文献略。

来源:王缦,黄宗宣,陶艳玲.SH2D1A 基因p.Pro101Leu突变的 XLP-1继发噬血细胞综合征伴中枢神经系统受累1 例并文献复习[J].临床血液学杂志,2024,37(5):361-365.