作者：郑晓丽，丁丽，闫洪敏，韩冬梅等，中国人民解放军空军特色医学中心血液病科

Ｓｈｗａｃｈｍａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ综合征（Ｓｈｗａｃｈｍａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＤＳ）是一种临床上罕见的常染色隐性遗传病，可累及多个系统，临床上主要表现为胰腺外分泌功能不全，骨髓衰竭及骨骼发育异常的相应表现［１－２］。患者多表现为婴幼儿时期反复脂肪泻，反复感染，骨骼发育异常，全血细胞减少等，有向白血病、骨髓增生异常综合征（ｍｙｅｌｏｄｙｓ－ｐｌａｓｔｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＤＳ）、胰腺癌等恶性疾病转化的可能，临床报道以儿童病例多见，治疗上尚无特效治疗，以对症治疗为主。对于ＳＤＳ出现血液系统并发症如ＭＤＳ、再生障碍性贫血甚至出现急性白血病时最有效的治疗手段是异基因造血干细胞移植［３］，国内未见报道，现将我院应用非血缘ＨＬＡ９／１０相合外周血造血干细胞移植联合间充质干细胞治疗成人ＳＤＳ合并ＭＤＳ的患者报告如下，并复习相关文献。

１　病例资料

患者，男，２８岁。２００７年因脑炎在当地医院住院治疗，期间查全血细胞减少（具体数值不详），完善骨穿检查未明确诊断，建议观察。２００８年外院查血常规：白细胞计数（ＷＢＣ）２．９×１０９／Ｌ，中性粒细胞计数（ＮＥＵＴ）０．１×１０９／Ｌ，血红蛋白水平（ＨＧＢ）１０９ｇ／Ｌ，血小板计数（ＰＬＴ）８０×１０９／Ｌ，骨髓象：骨髓增生尚活跃，粒系各阶段比例大致正常，部分粒细胞胞浆颗粒粗大，红系中晚幼红比例增高，形态大致正常，红细胞体积偏大，淋巴细胞及单核细胞比例形态正常，全片见巨核细胞４个，其中颗粒巨３个，裸核１个，血小板少见。骨髓活检：骨髓组织造血组织减少，脂肪组织增多，造血组织中粒系减少明显，红系相对增多，巨核细胞偶见。染色体核型分析：４６，ＸＹ，ｉ（７ｑ）［２／１４］／４６，ＸＹ［１２／１４］，临床诊断ＭＤＳ，给予沙利度胺５０ｍｇ／ｄ口服，治疗半年，血常规无明显恢复，遂停药。２００９年开始全血细胞进行性下降，反复出现呼吸道感染。２０１３年９月在当地医院查血常规：ＷＢＣ　２．２６×１０９／Ｌ，ＮＥＵＴ　０．０９×１０９／Ｌ，ＨＧＢ　８２ｇ／Ｌ，ＰＬＴ ５９×１０９／Ｌ，网织红细胞绝对值１５×１０９／Ｌ，骨髓象：增生尚活跃，红系增生活跃，形态大致正常，淋系比值增高，形态大致正常，全片见巨核１５个，血小板少见，非造血细胞易见。骨髓活检：增生偏低。染色体：４６，ＸＹ，ｄｅｌ（２０）（ｑ１１）［５］／４６，ＸＹ［６］。诊断重型再生障碍性贫血，口服中药药物治疗，血常规有所好转。２０１４年９月因ＷＢＣ下降，反复感染，在当地予地西他滨治疗，效果不理想，此后患者仍反复出现感染，血细胞减少。２０１９年４月外院就诊，追问病史，患者自幼即间断腹泻，身材发育较同龄人延迟，身高１５１ｃｍ，体重４４ｋｇ，父母身体健康，一妹，身体健康，血常规正常，身高发育正常。查血常规示：ＷＢＣ　１．４６×１０９／Ｌ，ＮＥＵＴ　０．７９×１０９／Ｌ，ＨＧＢ　６６ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　５９×１０９／Ｌ，骨髓象：骨髓增生活跃，粒系比例减低，各阶段比例轻度核左移，早、晚幼粒细胞可见核浆发育不平衡，形态异常比例小于１０％，偶见原始粒细胞，胞体中等偏大，圆形或椭圆形，胞浆少蓝色，染色质疏松，可见１～２个核仁；红系比例增高，可见早期红细胞，部分细胞巨幼样变，异常细胞比例小于１０％，成熟红细胞大小不一，异形性明显；淋巴细胞比例正常，形态无明显异常；单核细胞比例不高，破坏细胞易见。全片见巨核２个，分类２个，其中成熟无血小板形成巨核细胞２个，血小板少见。骨髓活检：骨髓增生极低下（２０％），粒红比例减少，粒系各阶段细胞可见，红系细胞核左移，巨核细胞少，分叶核为主，网状纤维染色（ＭＦ－０级）。染色体核型分析：４６，ＸＹ，ｄｅｌ（２０）（ｑ１１．２ｑ１３．３）［８］／４６，ＸＹ，ｉ（７）（ｑ１０）［３］／ ４６，ＸＹ，ｉ（７）（ｑ１０），ｄｅｌ（２０）（ｑ１１．２ｑ１３．３）［４］／４６， ＸＹ［５］。基因突变结果ＴＰ５３、ＫＭＴ２Ｄ、ＦＡＴ１及ＴＥＲＴ阳性。二代基因测序：ＳＤＢＳ　ｃ．２５８＋２Ｔ＞Ｃ，来源于父亲，ＳＤＢＳ：ｃ．１８４Ａ＞Ｔ，来源于母亲，ＨＢＤ　ｃ．３４９Ｃ＞Ｔ，来源于父亲，其妹未查到上述基因。胰腺ＣＴ：胰腺脂肪化，脾大，脾脏多发低密度影。胰腺ＭＲＩ示胰腺脂肪化，脾大，肝实质异常信号，考虑为铁过载。诊断为ＳＤＳ合并ＭＤＳ。患者与其妹ＨＬＡ配型为单倍体相合，在骨髓库存在ＨＬＡ　９／１０相合供者，配型结果ＨＬＡ－Ｂ位点不合，故选择非血缘９／１０相合供者行外周血造血干细胞移植。预处理方案采用ＢＵ／ＣＹ＋ＦＬＵ＋ＡＴＧ，具体如下：白消安（ＢＵ：６．４ｍｇ／ｋｇ），环磷酰胺（ＣＹ：１２０ｍｇ／ｋｇ），氟达拉滨（ＦＬＵ：１２０ｍｇ／ｍ２），兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ＡＴＧ：１０ｍｇ／ｋｇ）。移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）预防采用ＣＳＡ＋ＭＴＸ＋ＭＭＦ＋巴利昔单抗，具体如下：环孢素（ＣＳＡ：２．５ｍｇ／ｋｇ，自－１ｄ开始，保持浓度在１５０～２５０ｎｇ／ｍＬ，至移植后＋１年，根据情况逐渐减停），短程甲氨蝶呤（ＭＴＸ：１５ｍｇ／ｍ２，＋１ｄ，１０ｍｇ／ｍ２，＋３ｄ，＋６ｄ， ＋１１ｄ），吗替麦考酚酯（ＭＭＦ　０．５ｇ，ｂｉｄ，口服，至＋３个月），巴利昔单抗（２０ｍｇ，移植当天和＋４ｄ）。患者预处理期间无重要脏器功能障碍，无口腔黏膜炎、腹泻等预处理相关不良反应。２０２１年７月６日回输供者外周血造血干细胞，共输注有核细胞数１６．２×１０８／ｋｇ，ＣＤ３４＋细胞数３．８８×１０６／ｋｇ，并于造血干细胞输注当天输注与供受者无关的健康成人骨髓来源间充质干细胞４×１０６／ｋｇ，患者粒系于＋１２ｄ植活，＋１９ｄ血小板植活。＋２１ｄ骨髓象：骨髓增生明显活跃。粒系增生活跃，占５０％，以中性粒细胞增生为主，细胞形态基本正常。红系增生活跃，占４８％，以中、晚幼红细胞增生为主，细胞形态基本正常。成熟淋巴细胞占２％。全片见巨核约８０个。移植后嵌合率为９９．４７％，ＣＤ３＋嵌合率为１００％，均为完全供者型。ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、ＴＰ５３、ＦＡＴ１阴性，ＫＭＴ２Ｄ０．０５％，ＴＥＲＴ　０．０７％，ＳＢＤＳ基因（ｃ．１８４Ａ＞Ｔ）０．１２％，ＳＢＤＳ基因（ｃ．２５８＋２Ｔ＞Ｃ）阴性，ＨＢＤ基因（ｃ．３４９Ｃ＞Ｔ）０．０７％。染色体为正常男性核型。＋２５ｄ出现出血性膀胱炎，给予水化、碱化、利尿等治疗后好转，＋２７ｄ出现巨细胞病毒血症，给予更昔洛韦抗病毒治疗后转阴。此后定期复查，＋１２个月血常规：ＷＢＣ　３．０５×１０９／Ｌ，ＮＥＵＴ　２．２２×１０９／Ｌ，ＨＧＢ　１１１ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　６９×１０９／Ｌ，免疫球蛋白：ＩｇＧ　９．９１ｇ／Ｌ，ＩｇＡ　０．５３８ｇ／Ｌ，ＩｇＭ　０．４２３ｇ／Ｌ。ＴＢＮＫ亚群：总Ｔ细胞（ＣＤ３＋／ＣＤ４５＋）６６％，Ｔ辅助／诱导细胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋／ＣＤ４５＋）１０％，Ｔ抑制／细胞毒细胞（ＣＤ３＋ＣＤ８＋／ＣＤ４５＋）５５％，ＣＤ４ＣＤ８双阳细胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８／ＣＤ４５＋）０，ＮＫ细胞（ＣＤ３－ＣＤ１６＋５６＋／ＣＤ４５＋）１９％，Ｂ细胞（ＣＤ１９＋／ＣＤ４５＋）１２％，总淋巴细胞９６．９％，ＣＤ３＋差异３％，ＣＤ４／ＣＤ８　０．１８。骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒:有核红１．０６:１。粒系增生活跃，占３８％，以中性粒细胞增生为主，细胞形态基本正常。红系增生明显活跃，占３６％，以中、晚幼红细胞增生为主，细胞形态基本正常。全片见巨核细胞７０个。成熟淋巴细胞占２０％。诊断：骨髓增生活跃。移植后嵌合率为９９．６３％，ＣＤ３＋嵌合率为９９．８２％，ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、ＴＰ５３、ＦＡＴ１阴性，ＫＭＴ２Ｄ０．０５％，ＴＥＲＴ　０．０２％，ＳＢＤＳ基因（ｃ．１８４Ａ＞Ｔ）阴性，ＳＢＤＳ基因（ｃ．２５８＋２Ｔ＞Ｃ）阴性，ＨＢＤ基因（ｃ．３４９Ｃ＞Ｔ）０．０３％。染色体为正常男性核型。目前为移植后＋２５个月余，一般情况良好，已恢复正常生活，血常规正常，有轻度皮肤慢性排异，仍口服他克莫司、吗替麦考酚酯等抗排异治疗中。

２　讨论

ＳＤＳ是一种罕见的常染色体隐性遗传病，临床上主要表现为胰腺外分泌功能障碍，骨骼发育异常及血液系统异常，这类患者往往幼年时即开始反复脂肪泻、反复感染、出血，患者通常身材矮小，平均身高明显低于正常同龄儿童，除上述表现外，患者会有低血糖或者糖尿病发生率高于正常人群，且在神经系统及精神认知方面也会有存在障碍［４－７］。另外，这些患者有向白血病、ＭＤＳ及其他恶性肿瘤转化的风险，且随着年龄增长，上述转化风险逐渐增加，儿童期白血病转化的风险为５％左右，而在成年后白血病转化的风险高达２４％［８］。诊断上主要依据临床病史、体征，ＳＢＤＳ基因检测等［９］。治疗上一般无特异性，主要有补充胰酶、升白细胞、对症输血制品支持及抗感染治疗。

异基因造血干细胞移植是治疗ＳＤＳ合并血液系统并发症的唯一可靠手段，但是移植时机存在很大争议。２０１１年国际ＳＤＳ诊疗指南推荐［１０］，ＳＤＳ患者进行造血干细胞移植的适应证包括：①严重持续的血细胞减少（中性粒细胞＜０．５×１０９／Ｌ伴随频繁感染，ＨＧＢ＜７０ｇ／Ｌ，ＰＬＴ＜２０ｇ／Ｌ）；②转化为ＭＤＳ；③进展为急性白血病。ＳＤＳ合并ＭＤＳ或者急性白血病患者的预后很差，骨髓移植后总生存率仅２０％［１１－１２］，而ＳＤＳ合并骨髓衰竭行骨髓移植后总生存率可达７０％。因此需要密切监测ＳＤＳ患者的血常规、骨髓象等，及早发现恶性转化倾向，早期进行造血干细胞移植，可提高其总体生存情况［１３－１５］。造血干细胞移植供者一般选择亲缘全相合、非血缘全相合及脐血造血干细胞移植，如无上述供者，也可应用单倍体相合供者［１６］。Ｉｓａｅｖ等［１７］应用胚胎植入前的基因筛查和ＨＬＡ配型，筛选出正常的且ＨＬＡ全相合的胚胎，应用健康儿童的脐带血和骨髓成功治疗初次单倍体相合移植失败的ＳＤＳ患者，这种治疗在无法获得合适供者的患者也是一种选择。本病例中，患者的致病基因来源于其父母，虽然其妹无致病基因，但是因为是单倍体相合，故选择骨髓库ＨＬＡ　９／１０相合的造血干细胞移植。

造血干细胞移植治疗ＳＤＳ的瓶颈在于预处理方案毒性作用、植入失败和严重急性ＧＶＨＤ风险很高，导致移植相关死亡率高。目前预处理方案各家不一，有清髓移植和减低预处理方案。Ｍｙｅｒｓ等［１８］总结了从２０００－２０１７年共５２例ＳＤＳ患者行骨髓移植的资料，其中３９例患者为骨髓衰竭性疾病，１３例患者为ＳＤＳ合并ＭＤＳ或者急性白血病，预处理方案有清髓和非清髓，但是在合并ＭＤＳ或急性白血病的患者中应用非清髓方案者预后很差，在这部分患者中移植后复发是重要的死亡原因，而骨髓衰竭性疾病组应用非清髓性方案疗效较好。Ｃｅｓａｒｏ等［１９］总结了１９８８－２０１６年行造血干细胞移植的７４例ＳＤＳ患者，其中６例为急性髓系白血病，７例为ＭＤＳ，６１例为骨髓衰竭性疾病。预处理方案有清髓和非清髓，但２种方案并无差异，可能是因为这些患者中骨髓衰竭性疾病占绝大多数。因此建议对于ＳＤＳ合并骨髓衰竭性疾病采用非清髓处理，合并白血病和ＭＤＳ者采用清髓性方案。本例患者移植前检查提示合并ＭＤＳ，无法脱离血制品输注，且患者伴有ＴＰ５３突变，ＴＰ５３突变在ＳＤＳ合并ＭＤＳ的患者中较常见，如有ＴＰ５３突变者生存期相对较短，且在移植后会较早出现疾病复发的情况［２０－２１］，因此该患者我们采用ＢＵ／ＣＹ＋ＦＬＵ的预处理方案，该方案在我科常规应用于再生障碍性贫血行单倍体骨髓移植的患者，单倍体相合骨髓移植的再生障碍性贫血患者国内多采用ＦＬＵ＋ＣＹ的预处理方案，我们中心在ＦＬＵ＋ＣＹ的基础上加用白消安，也能达到清髓的效果，原发植入失败的发生率极很低。植入失败和ＧＶＨＤ是ＳＤＳ移植的重要死亡原因，７４例患者中植入失败发生率达１５％，急性ＧＶＨＤ发生率高达５５％，慢性ＧＶＨＤ发生率为２０％。我中心采用了改良的预处理方案，同时应用间充质干细胞，使得患者很快重建造血，达到完全供者嵌合状态，间充质干细胞作为骨髓基质细胞，前期已经有大量实验室及临床资料证实可以促进植入，并预防和治疗ＧＶＨＤ。因该患者为９／１０相合非血缘移植（ＨＬＡ－Ｂ位点不合），为降低ＧＶＨＤ发生风险，在外周血造血干细胞回输的当天和造血干细胞回输的第４天加用巴利昔单抗，患者移植后未出现急性ＧＶＨＤ和严重的慢性ＧＶＨＤ。

综上所述，ＳＤＳ患者在幼儿期即可出现血细胞减少、脂肪泻、反复感染等而确诊，在临床上一些成人全血细胞减少诊断为ＭＤＳ或重型再生障碍性贫血者，需注意有无ＳＤＳ相关症状，排查ＳＤＳ，避免延误诊断或漏诊，诊断ＳＤＳ患者需定期监测血常规、骨髓象等，以期早期发现恶性转化倾向［２２－２３］。ＳＤＳ合并血液系统异常时如有合适供者应尽早行造血干细胞移植，避免其恶性转化后生存率下降。造血干细胞移植治疗ＳＤＳ合并血液系统异常时，需制定个体化预处理方案，减轻预处理毒性，促进植入、减轻ＧＶＨＤ，降低移植后复发，从而提高总体生存情况。

参考文献略。

来源：郑晓丽，丁丽，闫洪敏，等．异基因造血干细胞移植联合骨髓间充质干细胞输注治疗Ｓｈｗａｃｈｍａｎ－Ｄｉａｍｏｎｄ综合征合并骨髓增生异常综合征１例并文献复习［Ｊ］．临床血液学杂志，２０２４，３７（７）：５１５－５１８．