作者：刘盼盼,陶运生，安徽中医药大学,安徽中医药大学附属铜陵市中医医院肝病脾胃病科

肝窦阻塞综合征(HSOS)又称肝小静脉闭塞病,是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓,引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[1]。服用含有吡咯生物碱(PA)的中草药是我国HSOS主要致病因素,称为PA诱导的肝窦阻塞综合征(PA-HSOS)[2]。HSOS临床表现主要为肝区疼痛、腹胀、腹水、黄疸和肝脏肿大,影像学可见肝脏肿大、增强扫描肝实质内呈不均匀“地图状、斑片状”强化、肝静脉闭塞狭窄或显示不清、下腔静脉受压变细[3],与肝硬化失代偿期临床特点类似,临床容易误诊。现对本院肝病脾胃病科成功诊治的1例早期漏诊后确诊为乙肝肝硬化失代偿期合并HSOS的病例进行报道。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者,女,66岁,因“身黄、目黄、尿黄伴腹胀2月余”入院。患者既往有慢性乙肝病史30余年,确诊乙肝肝硬化失代偿期10年,一直口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,前期定期复查,病情相对稳定。2023年6月患者在无明显诱因下出现胃脘部嘈杂不适伴腹胀、乏力,到当地人民医院住院并完善胃镜、CT、肝炎全套、乙肝病毒DNA定量检测(HBVDNA)及自免肝抗体谱等相关检查后,诊断为乙肝肝硬化失代偿期和慢性胃炎,给予保肝抗病毒护胃对症治疗,患者症状无改善,后又出现身黄、目黄、尿黄、腹胀加重等不适,考虑患者疾病进展,遂转入浙江省某医院,先后于7月及8月在安徽中医药大学附属铜陵市中医医院住院2次,住院期间行常规检验及全腹部CT等相关检查,均诊断为乙肝肝硬化失代偿期,予以保肝、抗病毒、降酶、退黄、利尿支持对症及腹腔穿刺引流等综合治疗,患者症状仍反复。2023年9月患者腹胀难忍、身黄、目黄、尿黄进一步加重,来安徽中医药大学附属铜陵市中医医院门诊就诊,门诊医生追问病史得知患者自行口服“土三七”长达1年(具体用量不详),遂高度怀疑合并HSOS可能,故以“乙肝肝硬化合并HSOS待排”收住入院。

1.2 查体 神清,精神萎靡,慢性肝病面容,全身皮肤黏膜中度黄染,各浅表淋巴结未触及肿大,肝掌蜘蛛痣阴性,心肺查体未见异常,腹膨隆,腹壁静脉无怒张,全腹无压痛反跳痛,肝肋下3指,质韧,触痛阳性,脾肋下4指。肝区叩击痛阳性,肾区叩击痛阴性,移动性浊音阳性,肠鸣音每分钟5次,双下肢轻度浮肿。舌暗红,边有瘀斑,苔薄,脉细涩。

1.3 辅助检查 肝功能示:谷丙转氨酶(ALT)45U/L,谷草转氨酶(AST)60U/L,白蛋白39.1g/L,总胆红素(TBIL)141.0μmol/L,结合胆红素(DBIL)96.7μmol/L,非结合胆红素(IBIL)44.3μmol/L,谷氨酰转移酶(GGT)50U/L,碱性磷酸酶(AKP)150U/L,总胆汁酸(TBA)144μmol/L,C-反应蛋白24.1 mg/L。血常规示:红细胞3.49×1012L-1,血红蛋白115.4g/L,白细胞4.52×109L-1,中性粒细胞55.7%,血小板107.12×109L-1;凝血酶原时间18.1s,国际标准化比值1.21,凝血酶原活动度57.7%;D-二聚体5.26mg/L。乙肝5项示:HBs Ag阳性,抗-HBs阴性,HBe Ag阴性,抗-HBe阳性,抗-HBc阳性;HBV-DNA定量低于检测下限;丙肝抗体、血铜蓝蛋白、自免肝抗体谱及肿瘤标记物等均在正常范围内。磁共振成像(MRI)检查示:肝脏弥漫性肿大,肝脏实质内见多发片状稍长T1、T2信号影;动态增强扫描呈斑片状不均匀轻度强化。肝静脉闭塞,增强扫描静脉期未见强化,远侧支未见显影。下腔静脉受压变细,强化未见异常,门静脉宽径约15 mm。肝内外胆管轻度扩张、脾大。腹腔内见中等量长T2信号液体影,提示符合肝小静脉闭塞综合征表现。见图1。

1.4 治疗 结合患者病史、体征及相关检查,乙肝肝硬化失代偿期合并HSOS诊断成立,由于患者服用土三七病史长达1年,病情迁延数月,故考虑患者为HSOS慢性期,入院后嘱停用土三七,并予以恩替卡韦抗病毒,谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝降酶,丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸片利胆退黄,螺内酯、呋塞米利尿等综合治疗。同时结合中医四诊,辨病辨证为黄疸病-瘀血内阻证,中药予以活血祛瘀、利水退黄、行气消积汤剂内服,方选膈下逐瘀汤加减,处方如下:炒五灵脂10g、当归15g、川芎10g、桃仁12g、丹皮10g、赤芍9g、乌药10g、茵陈10g、大黄6g、枳壳15g、甘草5g、茯苓皮10g、车前子15g、白茅根20g、姜厚朴6g。水煎服,每天1剂。治疗3周后,患者黄疸消退、腹胀减轻,乏力等不适明显好转。复查肝功能示:ALT19U/L,AST41U/L,TBIL47.3μmol/L,IBIL25.2μmol/L,TBA15.1μmol/L。超声检查示:提示肝回声增粗,腹腔少量积液。患者病情稳定后出院,门诊继续综合治疗。1个月后患者复查肝功能进一步改善,MRI提示HSOS复查好转,腹水吸收明显。见图2。

2 讨  论

HSOS临床较为罕见,死亡率高、预后差,且尚无有效治疗方法[4-5]。在发达国家,HSOS病因一般与造血干细胞移植前化疗药物预处理、结直肠癌肝转移应用奥沙利铂及肝移植时应用他克莫司等相关[6-8]。国内通常为服用含有PA的野生植物或草本植物,其中以土三七最多。土三七一般指菊三七,为菊科植物菊叶三七的根或全草,全国大部分地区均有栽培,产地以南方省份为主,具有化瘀止血、消肿定痛、清热解毒等功效,主治跌打损伤、外伤出血、吐血、衄血、便血,功效与景天三七类似,但景天三七无毒,民间常误服而致中毒。有学者对我国1980-2017年PAHSOS的临床报道文献总结结果显示,共407例HSOS患者中有403例有服食过土三七的病史[9]。

土三七含有的PA进入人体被转运到肝脏,在细胞色素P450酶(CYP3A)脱氧代谢下形成去氢吡咯生物碱(DHPA),然后水解为脱氢倒千里光裂碱(DHR)[10-11],与谷胱甘肽结合产生解毒作用,与蛋白质结合产生吡咯-蛋白质加合物(PPA),PPA会损伤肝窦内皮细胞,最终形成PA-HSOS[12]。但目前对PA-HSOS发病机制研究尚不完全,需进一步加深研究。祖国医学对HSOS没有确切的病名,但根据其临床表现可归属于“胁痛”“黄疸病”“鼓胀”“积聚”等病范畴,本例患者则是以目黄、身黄、小便黄为主症,故辨病为“黄疸病”。

目前,国际上HSOS的诊断以改良西雅图和Bal-imore标准较常用,由于国情不同,国际标准不适用于我国HSOS的诊断,为使PA-HSOS得到及时的诊断及治疗,为此2017年我国学者修订了《吡咯生物碱相关HSOS诊断和治疗专家共识意见(2017年,南京)》[1](以下简称《共识》)。根据《共识》意见:有PA药物服用史且符合以下3项或通过病理诊断,同时排除其他已知病因所致肝损伤,即(1)腹胀和(或)肝区疼痛;(2)肝大和腹水;(3)血清总胆红素升高或其他肝功能异常;(4)典型的CT或MRI表现即可确诊为HSOS。肝穿刺为诊断PA-HSOS的“金标准”,但考虑该患者凝血功能异常,加之患者及家属拒绝接受肝穿刺等有创检查,故未行肝脏病理学检测。患者有明确的土三七服用史,根据临床表现、实验室检查及典型影像学表现,PA-HSOS诊断明确。

HSOS治疗首先应立即停用含有PA的中草药制剂,去纤苷是国外食品药品监督管理局唯一批准的治疗HSOS的药物,被推荐用于治疗中-重度HSOS,但国内尚未上市,其价格也较为昂贵[13]。国内提出的治疗方法以对症支持治疗和改善微循环为主,早期在排除禁忌证的情况下建议尽早给予抗凝治疗,内科治疗效果不理想者,可行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS),终末期HSOS肝移植是唯一治疗手段。因此,对HSOS治疗而言探寻新的治疗方法意义重大。

ZHANG等[14]通过对108例PA-HSOS患者回顾性分析得出结论:抗凝治疗对早期HSOS比护肝和支持治疗更加有效。对于PA-HSOS早期患者在密切监测凝血情况下,可首选低分子肝素或联合华法林治疗,以增加患者的肝血流量并延缓疾病的发展,改善患者的预后[15]。本例患者服用土三七长达1年,属于HSOS慢性期,且伴失代偿期肝硬化,凝血功能障碍,若采用抗凝治疗会有增加出血等风险,且预期疗效不佳。故本例患者西医治疗予以保肝、利胆、退黄、降酶、利水等对症支持治疗,中医则从瘀血论治,予膈下逐瘀汤加减治疗,患者经中西医结合治疗病情改善明显。膈下逐瘀汤起源于清代著名医家王清任的《医林改错》,方中当归、赤芍、川芎、五灵脂、桃仁养血活血祛瘀;丹皮清热凉血,活血化瘀;乌药、枳壳行气疏肝,活血药与行气药相合,达到“气帅血行”的作用;茵陈、大黄利湿退黄;茯苓皮、车前子祛湿利尿;白茅根活血散结利水;厚朴消满除胀;甘草护中,调和诸药。全方合用,可起到活血化瘀,利水退黄,行气消积之效。现代研究证明,膈下逐瘀汤在改善肝功能、减轻肝损伤、抗血小板凝集方面作用显著,活血药赤芍、丹皮、当归均有抑制血小板聚集及血栓形成的作用[16-18]。因此,作者选用膈下逐瘀汤治疗,事实也证明膈下逐瘀汤对瘀血内阻型HSOS有效。

本例患者为乙肝肝硬化失代偿期合并HSOS,前期造成漏诊的主要原因是患者有乙肝肝硬化病史多年,加之症状类似,医生临诊时易陷入思维定势,加上病史采集不全,对于服用土三七重要病史未采集到,造成漏诊。本例患者虽有乙肝肝硬化病史多年,前期一直服用恩替卡韦抗病毒治疗,病情控制稳定后,出现不明原因肝损害、腹水、黄疸,医生应提高警惕性,确认是否为乙肝肝硬化进展或其他因素引起的肝损害加重。若怀疑为PA-HSOS,应反复多次详细追问病史,必要时提示性询问是否有土三七服用史,对疾病诊断尤为重要。本例患者成功诊治经验提示:(1)采集关键病史对疾病诊断的重要性;(2)中西医结合治疗对慢性期PA-HSOS有效。由于我国民众容易听信偏方,对于含有PA的中草药及制剂危害认识不足,容易误服,因此需要加强宣教,提高民众对此类药物的功效与不良反应认知,误服应及时就医,并告知医务人员相关病史;其次,药店需停止售卖含有PA的药物;最后,医护人员应提高对HSOS的诊疗水平,以免延误患者病情。

参考文献略。

来源:刘盼盼,陶运生.乙肝肝硬化合并肝窦阻塞综合征1例[J].现代医药卫生,2024,40(16):2877-2880.