作者：卢碧燕，朱莹，禤文婷，罗海波等，东莞职业技术学院基础医学教研室，南方医科大学第十附属医院，东莞市妇产科重大疾病重点实验室

SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤（SMARCA4-deficient undifferentiated uterine sarcoma，SDUS）是一种新近认识的子宫恶性间叶源性肿瘤亚型，由美国学者Kolin等［1］于2018年首次报道并命名。该肿瘤极为罕见，目前国内外文献报道仅30余例，尚无系统性研究报告。由于发病率低且在组织形态和免疫表型等方面与其他子宫肿瘤存在重叠，临床对其认识不够深刻，容易误诊［2］。本文对1例SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤进行组织形态观察和免疫组化、分子检测，并分析相关文献。

1  资料与方法

1.1  一般资料  患者30岁，因发现子宫肿物3个月余于2023年11月20收入南方医科大学第十附属医院。既往史：13年前因甲状腺功能亢进在当地医院行手术治疗，术后不规律口服抗甲状腺药物；2个月前曾行宫腔镜下宫腔肿物电切术，术后病理结果：（宫内）肿瘤性病变，倾向为类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤。月经婚育史：18岁月经来潮，平素月经不规律，月经量少，无痛经；未婚，有性生活史。否认家族遗传病史、传染病史、精神病史等。实验室检查：癌抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、血常规、电解质、甲状腺功能检测未见明显异常。经阴道超声检查（图1a~b）：宫腔内见混合回声团，局部与肌层分界欠清，形态不规则，回声团内见丰富血流信号。盆腔磁共振成像（MRI）检查（图1c~d）：子宫腔内肿块，考虑肿瘤性病变。入院后行经腹全子宫+双侧输卵管切除术，术后随访6个月无复发。本研究已经通过南方医科大学第十附属医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：KYKT-2020-010）。

1.2 检测方法  手术标本经4%福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，检测平台为罗氏Benchmark®XT全自动免疫组化染色仪，抗体购自北京中杉金桥公司。采用多重荧光PCR-毛细管电泳法检测肿瘤微卫星不稳定性（MSI）。应用荧光原位杂交（FISH）技术检测SMARCA4基因缺失情况。

2  结果

2.1  病理形态、免疫组化及分子检测结果  手术标本剖视：子宫大小12.5cm×10cm×6.5cm，宫腔内见一个大小5.8cm×5.6cm×2.5cm肿物，与肌壁分界欠清，累及子宫颈管、子宫颈，切面灰红灰黄，质稍软。显微镜下形态（图2a~d）：上皮样瘤细胞呈巢片状生长，浸润子宫肌壁，向下侵及子宫颈；可见广泛脉管内瘤栓；瘤细胞胞浆丰富，核仁明显，核分裂易见。免疫组化结果：SMARCA4（-，表达缺失），Vim（+），CD10（+），CD99（+），WT-1（少量+），Cyclin D1（少量+），p53（部分+），CK、CK8/18、Inhibin A、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CD34、S-100、Desmin、平滑肌肌动蛋白（SMA）均（-），Ki-67（约80%+）。多重荧光PCR-毛细管电泳检测结果显示微卫星稳定型（MSS）。FISH检测到红绿信号分离，提示SMARCA4基因发生断裂缺失。最终病理诊断：SMARCA4 缺失性未分化子宫肉瘤。

2.2  文献检索结果  在PubMed、Medline、中国知网、中国生物医学文献数据库中，以“SMARCA4、Uterine、Sarcoma、子宫、肉瘤”为关键词进行检索。

经查阅和筛选，目前国内外文献共报道35例SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤（病例临床病理资料详见表1）。

3  讨论

3.1  SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤的临床特点  子宫肉瘤（uterine sarcoma）是起源于子宫中胚层间叶组织的恶性肿瘤，约占子宫恶性肿瘤的3%~7%［2］。作为新近发现的子宫肉瘤亚型，SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤极为罕见。迄今，国内外文献报道仅35例［3-11］，患者年龄范围24～70岁，中位年龄43岁。临床症状上，大多表现为阴道流血。影像学检查可见子宫体或子宫颈肿块。35例患者中，18例仅进行了手术治疗，1例仅进行了化疗，3例进行了手术+化疗，1例进行了手术+化疗+免疫治疗，另有4例仅进行了肿物活检；21例进行了全子宫+双侧附件切除术，1例进行了全子宫+部分卵巢+双侧输卵管切除。15例患者随访时间0.5～43个月，随访结果：4例生存，11例死亡，中位生存时间6个月。35例患者中19例有具体分期信息，FIGO分期Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期7例，Ⅳ期9例；另有12例虽然没有列出每例患者详细的分期信息，但文献中指出这些病例90%分期较高［6］。

3.2  SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤的组织病理学特点   在大体形态上，肿瘤常位于子宫内膜、肌壁间，实性或囊实性，边界欠清，可伴出血、坏死，部分病例同时累及子宫颈、附件、盆腔和淋巴结。在镜下形态方面，肿瘤细胞呈实性片状或巢状浸润性生长，可围绕残存的良性子宫内膜腺体密集排列，形成袖套状或分叶状结构；肿瘤细胞多为形态相对单一且黏附性较差的大圆形或多边形的上皮样细胞，胞浆较丰富，嗜伊红色，细胞核大，圆形或卵圆形，染色质呈空泡状，核仁明显，核分裂象易见，部分病例可出现核偏位的横纹肌样细胞、梭形细胞或小细胞等形态变异；淋巴血管侵犯和肿瘤性坏死常见。免疫表型上，肿瘤细胞SMARCA4表达缺失，常可伴随SMARCA2表达共缺失（7/7），Vimentin、SMARCB1阳性，Claudin-4阴性（14/14），上皮标志物（AE1/AE3、EMA）、肌源性标志物（Desmin、SMA）、性索-间质标志物（a-Inhibin、Calretinin）、雌孕激素受体（ER、PR）、神经内分泌标志物（Syn、Cga）通常阴性或仅局灶弱阳性［6，8-9］。由于在组织形态、免疫表型、分子特征等方面均可存在重叠，SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤需与以下疾病进行鉴别：（1）去/未分化子宫内膜癌：发病年龄偏大，除SMARCA4表达缺失外，多伴有TP53、RB1、CTNNB1、MMR等基因表达异常。（2）卵巢高钙血症型小细胞癌：发病年龄较轻，肿瘤主体通常位于附件，超过半数患者伴有副肿瘤性高钙血症。（3）子宫内膜间质肉瘤：CD10不同程度阳性，高级别者Cyclin D1常阳性，无SMARCA4表达缺失。

3.3  SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤的分子遗传学特点   SMARCA4基因定位于人类19号染色体19p13.2位点，负责编码BRG1蛋白，该蛋白是SWI/SNF染色质重塑复合体核心催化亚基之一，其异常失活已被证实与多种肿瘤的发生和恶性演进密切相关。目前文献报道的SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤中共有30个病例进行了高通量基因测序，其中29例检出SMARCA4基因异常，涉及的变异类型包括截短或移码突变（合并统计，24/29）、剪接位点突变（6/29）、错义突变（3/29）和纯合性缺失（1/29）等；约半数病例同时进行了肿瘤突变负荷（TMB）分析，结果显示绝大多数为低突变负荷（17/18）；包括本文报道的病例在内，共有28个病例进行了微卫星不稳定性检测，结果显示均为微卫星稳定型（28/28）。基于上述文献的检测结果，现阶段通常认为SMARCA4功能缺失性变异可能是该肿瘤主要甚至惟一的致癌驱动性基因突变。

3.4  SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤的治疗与预后        SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤属于高度侵袭性肿瘤，容易发生淋巴血管侵犯，病程进展较迅速，目前尚缺乏标准的治疗方案。35例患者中有22例进行了手术治疗，其中全子宫+双附件切除术是最主要的手术方式（21/22），另有5例接受了化疗，1例接受了免疫治疗。然而，手术、化疗或免疫治疗的有效性仍然有待更多循证医学证据。SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤患者就诊时大多数临床分期较高，虽采取积极的外科手术治疗，但预后仍然较差，中位生存时间仅6个月。

综上所述，SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤是一种新近认识的高度恶性子宫肉瘤亚型，其病因和发病机制尚未完全明确。该肿瘤极其罕见且组织形态和免疫表型均可与其他类型子宫肿瘤存在相似性，容易造成误诊。由于目前尚缺乏有效的治疗手段，早期发现、早期诊断显得尤为重要。此外，该肿瘤与其他SWI/SNF复合体突变驱动的肿瘤在基因变异和病理形态特征等方面相似，已进入临床试验的EZH2和CDK4/6 抑制剂等靶向药物对其可能具有潜在的治疗价值。

参考文献略。

来源：卢碧燕，朱莹，禤文婷，等.SMARCA4缺失性未分化子宫肉瘤1例报告并文献复习［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(8):845-848.