作者：冯静，贵州医科大学口腔医学院；蔡扬，贵州医科大学附属口腔医院牙周黏膜科

结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL)是一种破坏面中线部位的非霍奇金淋巴瘤，侵袭性强，恶性程度高。本文报道1例以腭部溃疡为首发症状，初诊为坏死性肉芽肿，终诊为ENKTL的罕见病例。

1.病例报告

患者，男，46岁，2022年4月1日因发现腭部溃疡1月余伴发热1周就诊于我院牙周黏膜科。1月余前患者无明显诱因出现腭部溃疡，曾就诊于当地医院，予口服散列通及头孢克肟对症治疗(具体不详)，溃疡及疼痛症状逐渐加重，近1周来偶有发热。吸烟史20余年，每天40支。既往有反复口腔溃疡史，部位不定，但能愈合。否认系统性病史及药物过敏史，家族史无特殊。

临床检查：口腔卫生尚可；硬腭部中份黏膜可见一深大溃疡，面积约1.5 cm×1.5 cm，表面大量灰白色假膜，中心凹陷呈火山口状，可探及腭部骨质，触痛明显，易出血；硬腭中线前份黏膜可见一约1.2 cm×0.8 cm 溃疡，表面灰白色假膜，中心微凹，未探及骨；余口内黏膜未见实质性病损(图1a)。辅助检查：血常规中白细胞计数2.96×109/L[参考范围(3.5~9.5)×109/L，以下同]，淋巴细胞百分比17.60% (20% ~50%)，单核细胞百分率11.50%(3%~10%)，嗜酸性粒细胞百分比0.10%(0.4% ~8.0%)，淋巴细胞绝对值0.52×109/L(1.1~3.2×109/L)，嗜酸性粒细胞绝对值0.01×109/L[(0.02~0.52)×109/L]，平均红细胞体积76.10 fL(82~100 fL)，平均红细胞血红蛋白含量26.10 pg(27~34 pg)。

初步诊断为：(1)坏死性肉芽肿? (肉芽肿性多血管炎待排) (2)重型复发性口腔阿弗他溃疡? 评估患者全身情况，签署知情同意书后于局部麻醉下行硬腭部中份深大溃疡部分病损组织切取活检术。术后病理：符合坏死性肉芽肿(图1b)。

图1 患者临床检查及组织病理检查。1a：临床大体观；1b：各种炎细胞浸润,可见肉芽肿伴坏死(苏木精-伊红染色,×100)

治疗经过：(1)药物治疗：沙利度胺，每次50 mg，每日2次，口服；康复新液，每日3次，含漱；维生素C片，每次0.1 g，每日2次，口服；维生素B2片，每次10 mg，每日3次，口服；西吡氯铵含片，每次2 mg，每日3次，含化；牛碱性成纤维细胞因子外用溶液，每日3次，局部使用。(2)雾化治疗：地塞米松注射液、庆大霉素注射液各2支、维生素C 注射液1支，每日1次。(3)ND：YAG 激光低能量非接触式照射治疗，每日1次。

以上药物及物理治疗连续使用5 d后复诊，患者硬腭溃疡面积无明显变化，诉疼痛症状稍缓解但出现鼻塞、流脓涕，遂就诊于贵州医科大学附属医院耳鼻喉科并申请病理科会诊，病理报告回示：(硬腭组织)符合ENKTL，侵袭性(图2、图3)。

图2 结外NK/T细胞淋巴瘤患者病损组织病理检查(苏木精-伊红染色,×200)。2a：淋巴样细胞片状增生伴坏死,可见核浓染、核分裂象；2b：异型淋巴样细胞围绕血管生长,部分浸润血管壁

图3 免疫组织化学检查及分子病理结果(×200)。3a：肿瘤细胞CD3ε阳性表达；3b： 肿瘤细胞CD56阳性表达；3c： 肿瘤细胞Granzyme B阳性表达；3d： 肿瘤细胞TIA-1阳性表达；3e： 肿瘤细胞胞核Ki-67阳性80%表达；3f： 肿瘤细胞EBER阳性表达

期间仍行上述治疗方案对症治疗，患者硬腭溃疡面积稍缩小，疼痛症状较前缓解。患者于5月13日至血液科入院治疗，完善检查后明确诊断为ENKTL Ⅳ期B组。其中PET/CT 示：(1)结合病理，腭部符合淋巴瘤征象；(2)鼻中隔、右侧中下鼻甲、左侧鼻翼黏膜考虑淋巴瘤累及；(3)双侧颈鞘区多发淋巴结，结合病理考虑淋巴瘤累及。5月18日患者行SMILE方案(甲氨蝶呤3 g d1+地塞米松40 mg d1~4+异环磷酰2400 mg d2~4+依托泊苷100 mg d2~4+培门冬酶3750单位d2)化疗。

上述化疗完成后患者硬腭前份溃疡基本愈合、中份溃疡范围缩小至约1 cm×1 cm，疼痛症状明显缓解。此时第一个化疗疗程尚未结束，但患者因自身原因要求出院。出院后不久患者感全身乏力遂又入院，因出现粒缺伴感染性发热血液科医生予抗感染、升白细胞等对症治疗，在治疗过程中患者出现急性肝衰竭、呼吸衰竭、感染性休克于同年6月病故。

2.讨论

ENKTL是一种罕见的、具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤。近些年来，患病率呈逐年增加趋势，多为中年男性，主要发生于上呼吸道消化道，原发于鼻腔最多见，也有少数文献报道可原发于口腔。ENKTL的最初表现通常局限于鼻部，而早期的口腔症状常表现为水肿和溃疡性病变，多见于软硬腭牙龈等部位。随着疾病的进展，会出现破溃糜烂，严重者溃疡周围组织坏死，可见假膜或痂壳覆盖。如发生在腭部的溃疡进一步进展，侵犯病损区附近的骨组织，会造成腭部穿孔、口鼻漏导致面部中线结构的破坏。部分患者伴有B 症状(发热、盗汗、体重减轻)，甚至可以合并嗜血细胞综合征。

该病诊断主要根据典型的组织病理学改变，并借助免疫组化及EBER 原位杂交技术。其基本病理学特征包括：凝固性坏死、炎症细胞背景；血管破坏和血管中心性生长方式；瘤细胞多形、核深染、不规则。本病例的组织病理学特征是：淋巴样细胞片状增生伴坏死，可见胞核浓染、核分裂像，部分血管壁被浸润。

免疫表型包括NK 细胞相关抗原CD56及T细胞相关抗原如CD2、CD3ε、CD8、CD45RO 阳性，同时还表达细胞毒性颗粒相关蛋白如TIA-1、Granzyme B(颗粒酶B)等，且EBER 原位杂交阳性。本病例免疫组化结果为：CD3、CD3ε、CD56、Granzyme B、TIA-1均阳性，CD20、CD79α均阴性，Ki-67约80%，且EBER原位杂交阳性。研究发现，EBV 感染及Ki-67的高表达与ENKTL 预后不良有关。

EBV 阴性患者的生存期明显高于EBV 阳性患者，Ki-67的高表达(大于等于65%)者生存时间也明显缩短。该病例同时具有EBV 感染及Ki-67高表达的特点，故生存期较短，因此早期及时诊断ENKTL极为重要。ENKTL与以下疾病具有相似临床表现，需结合病理学检查仔细鉴别。(1)重型复发性口腔阿弗他溃疡：溃疡深大似弹坑，有反复发作史，具有自限性；病理变化为大量炎症细胞浸润，胶原纤维变性、消失等。(2)坏死性肉芽肿：口腔黏膜出现坏死性肉芽肿性溃疡，破坏骨组织；病理表现为坏死性肉芽肿，病损由中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞及上皮样细胞组成。

坏死性肉芽肿在口腔黏膜疾病中常为肉芽肿性多血管炎的特征表现，而该病主要累及呼吸道、肾脏，属自身免疫病。本病例主要依据组织病理学表现即镜下所见的坏死性肉芽肿作为首诊诊断，误认为属于口腔黏膜肉芽肿性疾病。分析ENKTL易误诊或延误诊断的原因，主要是由于发病率低，早期症状不典型，医师对此认识不足，加上口腔表现多为腭部及牙龈组织的糜烂溃疡且忽视鼻部、全身症状难以得出准确的初步诊断；ENKTL疾病以坏死性病变为主，医师所切取的病损组织位置也会影响疾病的诊断，有时甚至需要二次活检；而且该病病理特征复杂，伴有多种炎细胞混合浸润，易被误诊为慢性炎症。

因此，当口腔黏膜出现2周以上未愈、对常规抗炎促愈合治疗无反应、不能诊断为其他常见疾病的溃疡时，医生需要提高警惕，尽早切取与正常组织交界处的足够深度的病损组织进行活检，除常规组织病理学检查外，还应结合免疫组织化学检测进一步诊断。此外，医生还要注意鼻部及全身表现，必要时需经多学科会诊明确诊断，为患者争取有效救治时间。

来源：冯静,蔡扬.误诊为坏死性肉芽肿的结外NK/T细胞淋巴瘤1例[J].口腔医学研究,2024,40(01)：86-88.