作者：曹璐璐，徐海苗，浙江中医药大学研究生院；毛丹丹，林军，赵健，衢州市人民医院

恶性色素性神经鞘肿瘤（malignant melanotic nerve sheath tumor,MMNST），原称色素性神经鞘瘤（melanotic schwannoma,MS），是一种罕见的起源于神经嵴的肿瘤，由施万细胞组成，含有数量不等的黑色素小体，其发病率仅占神经鞘瘤的1%。MMNST最常见于中线位置的脊神经和自主神经，平均发病年龄40岁，男女性无明显差异；在形态学上与神经鞘瘤和其他富含色素的肿瘤特征重叠，但生物学行为具有更强的侵袭性，可发生局部复发和转移。

由于临床罕见，目前关于MMNST的治疗方案并不成熟，因此正确识别MMNST尤为关键。本文报道4例确诊为MMNST的患者，分析其临床病理学特征，探讨和鉴别诊断特点，并复习相关文献，旨在提高对该疾病的认识，为临床诊断及治疗提供参考。本研究经衢州市人民医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：伦审2024研第013号）。

例1女，50岁，2009年8月17日因“左乳浸润性导管癌”在外院行左乳改良根治切除术，术后予紫杉醇+5-氟尿嘧啶+表柔比星方案化疗2个周期，后改紫杉醇+5-氟尿嘧啶+吡柔比星方案化疗4个周期；化疗结束后予以他莫昔芬片口服至今，定期复查，病情稳定。

2014年5月初感左侧腰部酸胀不适，5月9日门诊，胸部CT检查示部分肋骨及椎体密度欠均，T7～8椎体及附件骨质破坏伴软组织肿瘤形成，考虑肿瘤转移可能大。6月6日在外院行正电子发射计算断层显像（positron emission tomography,PET)-CT检查示T7～8椎体及其附件（胸髓受累）氟代脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose,FDG）代谢增高，考虑肿瘤转移可能性大。

其他部位（包括脑）PET-CT未见FDG代谢异常增高灶。6月18日患者于衢州市人民医院全麻下行T7～8肿瘤切除+黄韧带切除+神经松解+椎管减压+T7椎体成形术+内固定术。术后病理检查见肿瘤细胞呈片巢状分布，其间见纤维组织增生伴玻璃样变，肿瘤细胞间可见数量不等的色素沉着，细胞呈圆形或短梭形，染色质丰富，核仁可见，小区见砂粒体。

免疫组化示肿瘤细胞角蛋白单克隆抗体克隆AE1/AE3阴性，黑色素瘤相关抗原克隆HMB45、可溶性蛋白100（soluble protein-100,S-100）、波形蛋白（Vimentin）均阳性，Ki-67增殖指数为3%，性别决定取Y框蛋白10基因（Sry-related high-mobility-group box10,SOX-10）少量阳性。术后患者未接受任何辅助治疗。术后36个月随访体检及影像学检查均未见肿瘤持续或复发。

例2女，72岁，2007年因“右眼黑色素瘤”在外院行右侧眼球摘除术。2020年5月自感右眼眶肿胀、伴流黄色、黑色分泌物。9月21日至衢州市人民医院门诊，眼眶MRI检查示右侧眼眶内假体前方肿块，符合黑色素瘤信号表现。11月16日入院行右眼眶内容物剜除+结膜囊成形+外眦成形+义眼台取出术。

术中见右眼眶黑色肿物，肿瘤累及外眦部皮肤及结膜，肿物黑色，完整切除肿物后送病理检查。镜下见肿瘤由圆形或椭圆形细胞与成片色素组成，多结节生长，其间可见散在分布的玻璃样变纤维组织，胞质丰富，核膜清晰，可见核仁，未见核分裂象。术后随访24个月未见异常。

例3男，57岁，2021年8月1日因“胸椎管内占位”于衢州市人民医院就诊，胸椎MRI平扫示T8椎体平面椎管内条片状异常信号，局部脊髓受压变形，考虑钙化灶、脊膜瘤可能，血肿待排；胸椎退行性改变；T11椎体结节状异常信号灶，考虑血管瘤可能。进一步查螺旋CT增强扫描示T8～9平面椎管内偏左侧结节状高度影，考虑脊膜瘤伴钙化可能。8月3日全麻下行T7～9水平椎板减压+椎管内占位摘除+脊髓神经根粘连松解+内固定术。

手术中见T8～9平面椎管左侧团块状黑色组织挤压硬膜囊，纵行切开硬膜囊长约3.5 cm，见黑色肿块约1.5 cm×1.2 cm，神经纤维覆盖瘤体表面，并与瘤体黏连。术后病理检查见大量色素沉着，覆盖肿瘤细胞。高倍镜下见色素间散在分布的肿瘤细胞，形态为圆形、卵圆形或短梭形。

肿瘤细胞呈实性巢片样分布，胞质细腻，细胞核呈空泡样，核膜清楚，部分核膜皱，不规则，可见小核仁，未见核分裂象。免疫组化检查示肿瘤细胞黑色素瘤标志物（melanoma marker A,MelanA）、S-100、HMB45、Vimentin均阳性，AE1/AE3阴性，Ki-67增殖指数为3%,SOX-10少量阳性。

术后患者予多柔比星脂质体+异环磷酰胺+安罗替尼方案化疗5个周期，化疗期间病情得以控制。2022年10月14日复查，腰椎MRI增强扫描示下胸段脊膜多发小结节样强化灶，结合病史考虑转移瘤。患者无法耐受化疗等药物治疗，只能给予姑息治疗。后病情进展，于2023年4月死亡。

例4女，48岁，2022年7月23日因“腰椎管内占位”于衢州市人民医院就诊。入院后胸椎MRI增强扫描示T8水平左侧腰椎旁4.4 cm肿块，延伸至左侧椎间孔内，邻近骨质无破坏。后入院全麻下行T8肿瘤切除+椎管减压+脊髓神经根粘连松解+椎体成形术+内固定术。

肿瘤组织病理检查见弥漫成片的色素沉着，其间见呈卵圆形或短梭形的肿瘤细胞，玻璃样变纤维组织；细胞质丰富，见小核仁，偶见核分裂象，小区见坏死。免疫组化检查S-100、HMB45均阳性；Ⅳ型网状蛋白特殊染色见丰富的网织蛋白网包绕单个肿瘤细胞。随访12个月复查CT未见肿瘤复发或转移。

讨论

MMNST是一种罕见的良性神经鞘肿瘤，1931年由Millar首次报道。2020年WHO软组织、骨肿瘤病理学和遗传学分类将其重新分类为侵袭性肿瘤。MMNST常累及脊神经根、交感神经链、颅内神经根，很少累及外周神经和胃肠道。发病年龄20～45岁，不同性别无明显差异。MMNST形态上多数边界清晰或有包膜，切面呈黑色或棕褐色，且有不同程度的坏死及出血。

低倍镜下可见数量不等的色素，掩盖背景中的肿瘤细胞。肿瘤细胞呈圆形、短梭形或上皮样，束状或巢状分布，细胞质丰富，细胞核圆形或卵圆形，常有假包涵体，可见小核仁，核分裂象罕见。部分病例可见砂粒体，无明确临床意义。通常无Verocay小体、微囊、厚壁血管等普通型神经鞘肿瘤常见的组织学特征。MMNST的免疫组化特点在不同病例报道中不尽相同，但多数病例表达S-100，HMB-45等色素细胞标志物。

网状蛋白特殊染色在区分MMNST和黑色素瘤方面具有重要作用，MMNST中单个肿瘤细胞被网状蛋白纤维包绕，而在黑色素瘤中巢状或成片的肿瘤细胞被网织蛋白纤维包绕。本文报道的4例患者镜下均可见数量不等的色素，同时不同程度表达S-100、HMB-45及Melan-A。

目前MMNST发病机制和生物学行为的研究不充分，尚无统一的标准治疗方案。完整切除肿块是治疗MMNST的主要手段，但对于术后仍有肿瘤残留的病例，需行辅助治疗，如放疗和化疗，可以降低24个月随访期间的复发率和转移率。尽管原发灶已经切除多年，患者仍面临局部复发和转移的风险，因此，长期随访至关重要。本文4例患者均接受手术切除治疗，其中例2和例3在术后13年和14个月肿瘤复发。例1、例2、例4术后分别随访3、2、1年，未出现肿瘤复发或转移。

近半数MMNST患者可伴有家族性常染色体显性遗传，即Carney综合征（Carney complex,CNC）。该综合征的特点包括内分泌功能亢进、斑块状皮肤色素沉着以及心脏黏液瘤。目前的研究认为，CNC与17号染色体的长臂基因c AMP依赖性蛋白激酶A α调节亚基（recombinant human c AMP-dependent protein kinase regulatory type I-alpha,PRKAR1A）有关，提示MMNST的发病与PRKAR1A基因存在一定相关性。

早先研究认为，恶性黑色素瘤的发病机制可能与鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF）、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog,NRAS）或Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS）的基因突变，以及产生于蓝痣的黑色素瘤的G蛋白亚基αq（G-protein subunit alpha q,GNAQ）基因或G蛋白亚基α11（G-protein subunit alpha 11,GNA11）的突变有关。

伴有CNC的MMNST常见于更年轻患者，同时发现与CNC相关的病例比散发病例更容易出现砂粒体及钙化。本文报道的4例病例，其中例3镜下可见砂粒体，但4例均无CNC相关临床特征，且分子检测未发现PRKAR1A及其他同源重组修复基因胚系致病突变。

综上所述，MMNST是一类罕见的侵袭性施万细胞肿瘤，存在着复发和转移风险，因此正确诊断意义重大。形态上需要与神经鞘瘤、黑色素瘤鉴别，仔细观察寻找关键的组织学诊断要点，免疫组化和分子遗传学检查有助于其诊断和鉴别。MMNST完整手术切除且无肿瘤残留是首选治疗方案，同时需要对所有的MMNST患者进行长期随访。

来源：曹璐璐,毛丹丹,林军,等.恶性色素性神经鞘肿瘤4例临床病理学分析[J].浙江医学,2024,46(04):427-428+433.