作者：向立化，湘雅常德医院

案例经过

患者男，67岁。主诉：乏力、气促2月余，发现血象异常、球蛋白增高2天，外院考虑多发性骨髓瘤。

既往史：既往体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，否认肝炎、结核等传染病史，2天前有输血史。

体格检查：体温 36.5℃、脉搏 88次/分、呼吸 20次/分、血压 129/77mmHg，神志清楚，精神欠佳，皮肤巩膜无黄染，无淤点、淤斑。双肺呼吸音清晰。全腹软，腹部无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

头部+胸部+腹部+盆腔CT平扫增强：左侧锁骨上、右侧心膈角区、腹膜后多发肿大淋巴结，考虑淋巴瘤可能，其它恶性疾病待查，肝脾肿大。

外院实验室检查: WBC 3.45×109/L、HB 36g/L↓、PLT 55×109/L↓、TP 103.2g/L↑、GLB 71.9g/L↑、血钙 2.96mmol/L↑。

案例分析

该患者重度贫血、球蛋白增高、高钙血症，是否是浆细胞肿瘤？我们可以通过哪些实验室常规检查来验证？

首先，血涂片可见缗钱样红细胞排列及浆样淋巴细胞（如红色箭头所示），多发性骨髓瘤（MM）？华氏巨球蛋白血症（WM）？

另外，我们知道血清球蛋白（GLB）作为人体中重要的蛋白质，包括α1、α2、β和γ球蛋白，球蛋白大部分由肝脏合成，γ球蛋白则由浆细胞合成和分泌，其主要成分为免疫球蛋白（Ig），Ig根据其生理功能和理化特性分为五类，分别为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。

球蛋白升高通常是指Ig升高，当患者出现Ig升高时，就要分析球蛋白升高原因。Ig升高分为多克隆Ig升高和单克隆Ig升高，此时我们可以完善血清蛋白电泳及免疫固定电泳，来区分是否存在单克隆免疫球蛋白及其类型。

综上检出M蛋白，为IgMλ型M蛋白。M蛋白是浆细胞或B淋巴细胞单克隆恶性增殖所产生的异常免疫球蛋白，多见于MM、巨球蛋白血症及恶性淋巴瘤等，由于这些疾病的英文名称均以字母M开头，故称为“M”蛋白。

后续完善骨髓形态、流式、活检及基因检查。 

骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒、红系减低，淋巴细胞明显增加，巨核细胞成熟受阻，血小板散在分布。

骨髓流式细胞学免疫分型：成熟B细胞肿瘤，小细胞型，CD5、CD10阴性，亚型特征不典型，请结合临床及形态学、MYD88基因突变等检查以进一步排除淋巴浆细胞淋巴瘤。

骨髓活检：成熟B淋巴细胞肿瘤伴浆细胞分化，请结合免疫固定电泳及MYD88检查。

骨髓MYD88突变检测：

综合诊断：淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）。

案例拓展

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia, LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%，是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，通常会累及骨髓、淋巴结、脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。

LPL侵犯骨髓的同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白，被诊断为 WM。90％-95％的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白，诊断为非WM型LPL。

WM的临床表现

WM的临床表现主要由淋巴浆细胞和血清IgM两部分造成。淋巴浆细胞增殖/侵犯可导致肝脾大、淋巴结肿大、全血细胞减少以及中枢侵犯引起的Bing-Neel综合征。

而高水平的血清单克隆IgM会引起高粘滞反应，表现为头晕、黏膜出血和视物模糊等。另外，部分患者的血清单克隆IgM还具有自身抗体效应，造成自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgM相关性周围神经病。最后，单克隆IgM还会出现沉积效应，造成继发性轻链型淀粉样变或范可尼综合征等。

WM的诊断标准

1. 血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。

2. 骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

3. 免疫表型：CD19(+)、CD20(+)、slgM(+)、CD22(+)、CD25(+)、CD27(+)、FMC7(+)、CD5(+/-)、CD10(-)、CD23(-)、CD103(-)。10％-20％的患者可部分表达CD5、CD10或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

4. 除外其他已知类型的淋巴瘤。

5. 有研究报道，MYD88、L265P突变在WM中的发生率高达90％以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关。MYD88、L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等，因此，MYD88、L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

注：LPL/WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL/WM的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM，但如有淋巴结肿大，仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查，以除外其他类型淋巴瘤可能。

鉴别诊断

与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别：

IgM型MGUS的诊断标准

1. 有血清单克隆IgM蛋白、2. 骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润、3. 无其他B淋巴细胞增殖性疾病的证据、4. 无相关器官或组织受损的证据，如淋巴瘤浸润所致的贫血、肝脾肿大、高黏滞血症、系统性症状，或淋巴结肿大，以及浆细胞疾病所致的溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害或贫血。

IgM相关性疾病

由于单克隆性IgM升高引起的相关症状，如症状性冷球蛋白血症、淀粉样变，或自身免疫现象，如周围神经病、冷凝集素病，而骨髓无淋巴浆细胞、无淋巴瘤证据时，这类患者被诊断为IgM相关性疾病更为妥当。

IgM型MM

IgM型MM非常少见，细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD20、CD45阴性，常伴溶骨性损害等，这些特征是IgM型MM与WM鉴别的主要标志。

约1％的IgM型MM可在形态学上表现为淋巴样细胞，并可表达CD20，但这部分患者常伴有t(11:14)(q13;q32)，而WM常不伴有14q32易位，可作为两者的鉴别点。

与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鉴别：

多种B-CLPD可伴有血清单克隆性IgM成分，并出现浆细胞分化的形态学特征，从而需与WM鉴别，如慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL），不典型的WM和MZL伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。具体鉴别请参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014版）》。

【参考文献】

[1]淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）[J].中华血液学杂志,2022,43(8):624-630. 

[2]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会白细胞淋巴瘤学组，中国抗淋巴瘤联盟.淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）[J].中华血液杂志，2016.37（9）:729-733.

来源：检验医学网