作者：伍克佳，洪志丹，马玲等，武汉大学中南医院生殖医学中心

病例资料

患者，女，２９岁，未婚，体质量指数（ＢＭＩ）１７．１ｋｇ／ｍ２。既往多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）病史，平素月经欠规律，５～６ｄ／３５～４０ｄ，经量中等，无痛经，末次月经（ＬＭＰ）２０２３年１１月２４日。自诉无乳腺癌或生殖系统肿瘤的家族史，因“乳腺癌”于武汉大学中南医院甲乳外科行乳腺改良根治术＋前哨淋巴结活组织检查，术后病检提示“乳腺浸润性粘液癌，组织学分级ＷＨＯ　Ｉ级，病理分期ｐＴ１ａＮ０Ｍｘ”。２０２３年１２月１３日于我科行生育力保存多学科治疗（ＭＤＴ）咨询，讨论后建议立即行卵母细胞冷冻保存生育力，冻卵后尽早补充化疗。

患者２０２３年１２月１３日查抗苗勒管激素（ＡＭＨ）７．３６ｎｇ／ｍｌ。卵泡监测显示：右侧卵巢内见直径６．２ｍｍ、５．５ｍｍ卵泡各１个，≤５．０ｍｍ卵泡１０个；左侧卵巢内见直径７．７ｍｍ、５．５ｍｍ卵泡各１个，≤５．０ｍｍ卵泡１０个。结合基础激素水平及卵泡情况，给予高孕激素状态下促排卵方案（ＰＰＯＳ）促排卵，以人绝经期促性腺激素（ＨＭＧ；珠海丽珠制药）２２５Ｕ启动，同时口服醋酸甲羟孕酮片（ＭＰＡ；浙江仙琚制药）８ｍｇ／ｄ，促排过程中加用来曲唑片（浙江海正药业）５ｍｇ／ｄ口服降低雌二醇（Ｅ２）水平。促排卵第５天ＨＭＧ减少至１５０Ｕ（测血清ＦＳＨ水平２５．８Ｕ／Ｌ），促排卵第１０天２０：３０ｐｍ给予达必佳（Ｄｅｃａｐｅｐｔyｌ；辉凌，德国）０．２ｍｇ扳机［扳机日Ｅ２水平８５５ｐｇ／ｍｌ（３　１２９ｐｍｏｌ／Ｌ）］，第１２天（即２０２３年１２月２５日）行取卵术（此时左侧卵巢５９ｍｍ×３１ｍｍ，右侧卵巢５６ｍｍ×４９ｍｍ），取卵３０枚，冻存成熟卵母细胞２７枚。为尽早行抗肿瘤治疗，取卵后当天给予长效促性腺激素释放激素激动剂（ＧｎＲＨ－ａ）抑那通（Ｔａｋｅｄａ，日本）３．７５ｍｇ皮下注射作为化疗保护剂。

取卵后第６天（２０２３年１２月３１日）患者出现腹胀、恶心、干呕等症状，于我科门诊就诊。查血红蛋白（Ｈｂ）、红细胞比容（Ｈｃｔ）、白细胞计数（ＷＢＣ）、红细胞计数（ＲＢＣ）分别为１５９ｇ／Ｌ、４６．６％、１３．３２×１０９／Ｌ、５．０９×１０９／Ｌ，Ｄ－二聚体（Ｄ－ｄｉｍｅｒ）为１１　１９６ｎｇ／ｍｌ，白蛋白（ＡＬＢ）为３８．４ｇ／Ｌ。因Ｄ－ｄｉｍｅｒ过高给予磺达肝癸钠（苏州博瑞制药）５　０００ＩＵ皮下注射，嘱患者密切关注病情变化。取卵后第８天（２０２４年１月２日）患者自觉腹胀、心慌胸闷、恶心，不能平卧，复查Ｈｂ、Ｈｃｔ、ＷＢＣ、ＲＢＣ分别为１５３ｇ／Ｌ、４４．６％、１１．１９×１０９／Ｌ、４．９３×１０９／Ｌ，ＡＬＢ为３７．３ｇ／Ｌ，Ｄ－ｄｉｍｅｒ为８　７７７ｎｇ／ｍｌ；腹部彩超提示肝前、肝肾间隙、脾窝、右侧腹、左侧腹及盆腔分别可见前后径约１．１ｃｍ、１．４ｃｍ、１．５ｃｍ、３．５ｃｍ、１．８ｃｍ、２．２ｃｍ的液性暗区；胸部彩超提示左侧胸腔可见最大前后径５．０ｃｍ液性暗区，右侧胸腔可见最大前后径６．３ｃｍ液性暗区；双下肢深静脉彩超未见明显异常；胸部ＣＴ提示双侧胸腔大量积液伴双肺膨胀不全。门诊遂以“卵巢过度刺激综合征”收入院。

入院当天（２０２４年１月２日）患者接受扩容（羟乙基淀粉５００ｍｌ／ｄ、人血白蛋白２０ｇ／ｄ）、抗凝（依诺肝素钠４　０００ＩＵ／ｄ）和预防感染（头孢呋辛钠针３ｇ／ｄ）等对症支持治疗。第２天加强抗凝治疗（依诺肝素钠８　０００ＩＵ／ｄ），严密监测患者生命体征、症状及生化指标变化。连续治疗１周后患者腹胀、胸闷症状明显好转，血液浓缩状态明显改善（表１）。取卵后第１５天（２０２４年１月９日）复查Ｄ－ｄｉｍｅｒ为６　９２８ｎｇ／ｍｌ，Ｈｂ、Ｈｃｔ、ＷＢＣ、ＲＢＣ水平分别为１１２ｇ／Ｌ、３２．７％、４．２０×１０９／Ｌ、３．４６×１０９／Ｌ，ＡＬＢ为４６．１ｇ／Ｌ；复查胸腔彩超提示双侧胸腔积液（左侧６．９ｃｍ，右侧９．２ｃｍ），腹腔彩超提示左下腹可见范围约６．４ｃｍ×３．１ｃｍ无回声区，考虑包裹性积液。观察２ｄ后患者病情稳定，于２０２４年１月１１日出院。

出院后继续随访观察，患者主观症状日趋好转，取卵后第２１天（２０２４年１月１５日）复查Ｄ－ｄｉｍｅｒ为２　３９０ｎｇ／ｍｌ，Ｈｂ、Ｈｃｔ、ＷＢＣ、ＲＢＣ水平分别为１１９ｇ／Ｌ、３７．０％、５．０２×１０９／Ｌ、３．８６×１０９／Ｌ，ＡＬＢ 为５５．０ｇ／Ｌ。取卵前后实验室生化指标变化总结于表１。

患者于２０２４年１月１７日开始接受表柔比星＋环磷酰胺（ＥＣ方案）化疗。

病例警示

近年来肿瘤患者年轻化趋势愈发明显，同时肿瘤患者生存率不断提高，抗肿瘤治疗造成的卵巢早衰在年轻女性肿瘤患者中很常见，严重影响了女性的生育能力，因此年轻肿瘤患者生育力保存的问题备受关注。青春期后肿瘤患者保存生育能力的首选策略是卵母细胞或胚胎冷冻。对于有生育需求的肿瘤患者，抗肿瘤治疗之前行控制性促排卵（ＣＯＨ）取卵冻存以保存生育力具有重要意义。肿瘤患者及时接受抗肿瘤治疗对于预后至关重要，因此在进行ＣＯＨ时需积极预防卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ），避免因并发症而延误其接受常规抗肿瘤治疗。目前，选择个体化促排卵方案、降低促性腺激素（Ｇｎ）启动剂量、减少ＨＣＧ扳机剂量、ＧｎＲＨ－ａ替代ＨＣＧ扳机、联用来曲唑降低Ｅ２水平、全胚冷冻等均是可供选择预防ＯＨＳＳ的有效措施［１－５］。本文对我院收治的１例乳腺癌术后生育力保存时发生重度ＯＨＳＳ患者的诊疗经过进行回顾及总结（伦理号：武汉大学中南医院临研伦２０２４０６９Ｋ），以期为该类患者的临床决策提供更多参考。

一、促排卵方案的选择

兼顾患者的医疗安全性和有效性，是肿瘤患者促排卵方案选择的重要依据［６］。随机启动的非降调节方案是肿瘤患者个体化促排卵治疗的原则，研究认为使用随机启动卵巢刺激对乳腺癌患者安全有效［７］。本病例中结合患者卵巢储备功能、激素水平及卵泡情况，我们选择非降调节的随机启动方案———ＰＰＯＳ方案促排，以尽可能缩短获得卵母细胞所需要的时间。ＰＰＯＳ方案中我们选择最常用的醋酸甲羟孕酮维持体内高孕激素状态。Ｚｈａｎｇ等［８］比较了ＰＰＯＳ方案中天然孕激素（地屈孕酮）和合成孕激素（醋酸甲羟孕酮）的应用效果，数据显示地屈孕酮组的临床结局与甲羟孕酮组相似，获卵数、２ＰＮ数和可利用胚胎数、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率均无统计学差异，且两者均能有效抑制ＬＨ峰，表明这两种孕激素制剂均可作为ＰＰＯＳ方案中孕激素的有效选择。但有基础研究与流行病学证据表明外源性合成孕激素与乳腺癌风险增加有关［９］。因此针对行生育力保存的乳腺癌患者，ＰＰＯＳ方案中选择地屈孕酮替代醋酸甲羟孕酮更为合适。

二、Ｇｎ启动剂量的把握

ＣＯＨ通常需要９～１４ｄ才能获得足够数量的成熟卵母细胞，为缩短ＣＯＨ时间，肿瘤患者的Ｇｎ起始剂量通常较大，因此ＯＨＳＳ风险更高；另外寻求生育力保存的肿瘤患者通常年龄较小，而低龄同样是ＯＨＳＳ的高危因素［１０］。本病例中患者为预期的卵巢高反应者（低龄、低ＢＭＩ、ＰＣＯＳ），我们使用ＨＭＧ　２２５Ｕ启动，主要是希望单次卵巢刺激获得足够数量卵母细胞，可利用胚胎率更高。虽然我们在促排卵第５天将ＨＭＧ剂量降低至１５０Ｕ，但该患者ＯＨＳＳ的发生和Ｇｎ启动剂量过高不无关系。因此针对预期卵巢高反应的肿瘤患者行卵巢刺激时，如何选择合适的Ｇｎ启动剂量以保证获卵数与减少ＯＨＳＳ风险之间的平衡需要我们重点关注并持续探索，例如目前肿瘤情况是否有二次促排卵机会、是否需要联用其他有效的ＯＨＳＳ预防措施等。

三、来曲唑降低Ｅ２水平及ＧｎＲＨ－ａ扳机的应用

来曲唑被认为是降低Ｅ２水平的有效选择。我们促排卵过程中全程联合来曲唑片口服，降低了Ｅ２峰值［扳机日８５５ｐｇ／ｍｌ（３　１２９ｐｍｏｌ／Ｌ）］，一方面低水平Ｅ２可预防雌激素敏感型肿瘤乳腺癌的进展，另一方面低水平Ｅ２可预防ＯＨＳＳ［１１］。然而该患者仍发生了早发型重度ＯＨＳＳ。低水平Ｅ２对于预防激素敏感性肿瘤进展是必要的，但对预测ＯＨＳＳ的发生仍存争议：Ｌａ　Ｍａｒｃａ等［１２］认为Ｅ２虽然不是ＯＨＳＳ发病的直接原因，但ＣＯＨ期间监测Ｅ２水平对ＯＨＳＳ有较高的预测价值；另有研究表明Ｅ２水平在预测ＯＨＳＳ方面并不十分可靠［１３］；王雅琴等［１４］则发现，添加来曲唑会降低取卵后患者Ｅ２水平，但并不能消除重度ＯＨＳＳ的发生风险。

此外，我们使用了ＧｎＲＨ－ａ药物达必佳０．２ｍｇ扳机，ＧｎＲＨ－ａ扳机可降低ＯＨＳＳ风险，并且扳机后Ｅ２水平显著低于ＨＣＧ扳机者，对雌激素敏感型肿瘤患者也更为有益［１５］。传统观念认为没有外源性ＨＣＧ则不会发生ＯＨＳＳ，但本病例以及文献报道的其他个案则对此观点提出了挑战，可能是ＨＣＧ及其受体、雌激素受体、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）及其受体的等位基因发生了变异［１６］。

四、长效ＧｎＲＨ－ａ的用药时机

尽管长效ＧｎＲＨ－ａ作为化疗保护剂的确切作用机制尚未阐明，但随机试验已证明化疗期间使用长效ＧｎＲＨ－ａ制剂可以降低卵巢早衰的风险［１７－１９］；另外，有研究者还发现ＧｎＲＨ－ａ对乳腺癌女性的总体生存率有积极作用［２０］。因此，长效ＧｎＲＨ－ａ已被推荐为乳腺癌患者卵巢功能保存策略的一种有效治疗手段［２１］。然而有证据表明，ＣＯＨ后使用长效ＧｎＲＨ－ａ制剂可能会诱发ＯＨＳＳ［２２］，机制方面可能是因ＧｎＲＨ－ａ的“点火效应”增加了ＦＳＨ和ＬＨ激素的分泌，导致黄体重新激活，并大量释放雌激素、孕激素和血管活性介质，进而诱发ＯＨＳＳ［２３］。近几年有文献报告了几例与本病例类似的情况，在取卵后不久施用长效ＧｎＲＨ－ａ制剂均发生了不同程度的ＯＨＳＳ［１６，２４－２７］。取卵术后间隔多久使用长效ＧｎＲＨ－ａ比较安全目前尚无定论。有学者认为术后７～８ｄ给药可能足以避免ＯＨＳＳ［１６］。本病例中促排卵前ＭＤＴ会诊讨论时乳腺外科专家建议患者冻卵后尽早化疗，因此我们在取卵后当天立即给予长效ＧｎＲＨ－ａ制剂抑那通３．７５ｍｇ注射，最终反而因重度ＯＨＳＳ的发生而推迟了化疗时间。鉴于此，今后在生育力保存ＭＤＴ讨论时需加强团队成员之间的有效沟通，重点讨论长效ＧｎＲＨ－ａ制剂的注射时机，尽量避免取卵后短时间内给药。另有研究认为ＨＣＧ板机后，在黄体期注射ＧｎＲＨ拮抗剂（ＧｎＲＨ－ａｎｔ）可以加速黄体溶解、减少卵巢ＶＥＧＦ分泌并促进ＯＨＳＳ相关症状的改善，但是证据等级普遍较低，因此美国生殖医学会（ＡＳＲＭ）指南不建议使用ＧｎＲＨ－ａｎｔ降低中重度ＯＨＳＳ的发生率［２］。

五、血栓的预防

该例患者在发生ＯＨＳＳ时血液Ｄ－ｄｉｍｅｒ显著升高（１１　１９６ｎｇ／ｍｌ），尽管积极进行了抗血栓治疗，但Ｄ－ｄｉｍｅｒ仍长时间保持较高水平。Ｄ－ｄｉｍｅｒ为交联纤维蛋白的降解产物，是凝血和纤溶系统激活的重要标志物之一，已在多种疾病的诊治中得到广泛应用［２８］。肿瘤和ＣＯＨ均为血栓事件的独立危险因素，因此恶性肿瘤女性患者接受ＣＯＨ时血栓形成风险可能会升高，Ｍｅｌｏ等［２９］发现肿瘤患者接受ＣＯＨ治疗时血栓栓塞事件发生率确实显著增加，且在血栓形成风险因素中，肿瘤类型比ＣＯＨ因素风险更大。另有研究发现，ＨＣＧ扳机是ＣＯＨ后血栓形成的危险因素，因此建议使用拮抗剂方案促排卵并联合ＧｎＲＨ－ａ扳机［３０－３１］，并且预防血栓治疗（首选小剂量阿司匹林）应仅针对特定的女性进行，如早发型ＯＨＳＳ患者或者具有高危险因素者，包括血栓高风险的肿瘤类型或有血栓形成史者。

综上分析，我们仍需要更多的关于肿瘤患者行生育力保存的有效性和安全性的前瞻性证据，并且应重点关注取卵后给予长效ＧｎＲＨ－ａ行化疗保护的最佳时机，同时需要进一步探索在ＣＯＨ早期识别血栓高风险肿瘤患者并积极预防的有效措施。总之，为避免高风险女性取卵后发生ＯＨＳＳ的风险，我们需要特别注意优化ＣＯＨ方案，联合采用多种预防措施，重视ＭＤＴ团队会诊意见，联合制定出安全、高效的诊疗方案。

参考文献略。

来源：伍克佳,洪志丹,马玲.乳腺癌术后生育力保存发生重度卵巢过度刺激综合征1例并文献复习[J].生殖医学杂志,2024,33(11):1530-1534.