作者：王锋，陈旭亚，周刚，张静，武汉大学口腔医(学)院口腔黏膜科

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma， ENKTL) 是源于NK/ T细胞的非霍奇金淋巴瘤的一个少见亚型，具有侵袭性强、恶性程度高的特点。由于该病首发表现缺乏特异性、早期全身症状不明显因而易导致误诊或漏诊，错失最佳治疗时机。口腔损害常表现为腭部坏死性溃疡。本文报道1例以颊黏膜和牙龈溃疡为首发表现的罕见ENKTL，对其临床病理学特征、诊断、鉴别诊断和治疗进行讨论分析，以期对临床诊疗提供参考。

1. 临床资料

1.1 病史

患者，女，32岁，右颊溃疡45 d。45 d前不明诱因出现右颊溃疡，伴疼痛，影响进食及睡眠，经他院使用重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶治疗1周，未见好转。有面部水痘史，否认口腔溃疡反复发作史，否认局部创伤史，否认眼及生殖器溃疡、结核病史，否认其他系统疾病史；否认药物过敏史；否认家族遗传性疾病史。

1.2 检查

右颊后份不规则溃疡，范围约20 mm×10 mm， 表面覆盖黄厚假膜，周围黏膜隆起，触之较硬；44颊侧牙龈溃疡，范围约8 mm×8 mm， 表面覆盖黄厚假膜，周围牙龈组织松软(图1)。病损周围未见残根、残冠及不良修复体。

图1 颊黏膜和牙龈溃疡的临床表现。1a： 右颊后份不规则溃疡，范围约20 mm×10 mm， 表面覆盖黄厚假膜，周围黏膜隆起，触之较硬；1b： 44颊侧牙龈溃疡，范围约8 mm×8 mm， 表面覆盖黄厚假膜，周围组织松软

2. 诊疗过程

2.1 组织病理学检查、免疫组织化学检查及原位杂交

术前血常规、凝血功能、HIV及梅毒血清学检查均无异常，经患者知情同意，切取右颊及右下牙龈病损行组织病理学检查。结果显示：(右颊及右下牙龈)黏膜，局部溃疡形成。溃疡及深部固有层和脂肪组织较多异型淋巴细胞呈片状或灶性浸润。淋巴细胞大小不一，核深染，以嗜酸性粒细胞等不等量炎性细胞为背景，局部可见坏死(图2)。建议免疫组织化学标记，排除淋巴瘤可能。

图2 组织病理学检查(HE，×100)。右颊(2a)及右下牙龈(2b)组织病理学结果显示：淋巴细胞呈片状或灶性浸润，大小不一，核深染

免疫组织化学检查及原位杂交结果显示：大细胞呈胞浆CD3(+)，EBER(原位杂交+)， CD56(-)，Granzyme B(+)；背景细胞呈CK(上皮+)，p63(上皮+)，p40(上皮+)，胞浆CD3(+)，CD20(+)，Ki-67(Li： 25%)，CD31(血管+)，EBER(原位杂交+)，CD21(散在+)，CD138(-)，CD68 (KP1)(+)，CD2(+)，CD56(-)，Granzyme B (+)，CD4<CD8， CD5(+)，CD7(+)，EBNA2(-)(图3)。

图3 免疫组织化学检查及原位杂交(×200)。3a： CD3(+)；3b： 颗粒酶B(+)；3c： EBER(原位杂交+)

鼻咽黏膜组织病理学检查：黏膜慢性炎伴显著淋巴组织增生，上皮内可见小淋巴细胞浸润；免疫组织化学标记提示为混杂T细胞和B细胞；原位杂交结果显示：散在小淋巴细胞EBER(+)，提示存在EB病毒感染，考虑EBV感染相关性淋巴组织增殖性病变。

2.2 影像学检查

多层CT平扫+X线计算机体层(CT)成像显示：右下颌牙龈溃疡病损未明显侵及下颌骨；颏下、双侧颌下及颈部淋巴结增多、增大。

肿瘤科PET-CT示：右侧下牙龈见斑片状放射性浓聚影，结合临床符合淋巴瘤表现：双侧颈部(Ⅰ～Ⅱ区)多发淋巴结，部分代谢增高，考虑部分淋巴瘤浸润；双侧筛窦、双侧上额窦炎；鼻中隔偏曲，双侧下鼻甲肥厚；双肺内及胸膜下多发结节，代谢未见增高，建设定期复查；左肺上叶舌段、双肺下叶少许慢性炎性病变；肛门处见局灶性放射性浓聚影，考虑炎性病变或痔疮所致；全身其他部位未见明显异常。

颈部MR示：两侧颈部Ⅰ～Ⅱ区多发肿大淋巴结；余两侧颈部多发小淋巴结肿。鼻咽镜示：鼻咽黏膜肥厚；喉部未见明显肿物。

2.3 实验室检查

血液科检查：EB病毒早期抗原IgG 0.091 AU/mL，核抗原IgG 1.125 AU/mL，衣壳抗原IgG >50.00 AU/mL，早期抗原IgA 1.225 AU/mL，衣壳抗原IgA 1.908 AU/mL，衣壳抗原IgM 1.818 AU/mL，EB病毒DNA 5.9E5 Copies/mL，证实存在EB病毒感染。肿瘤科骨髓细胞学检查：原/幼淋巴细胞占0.5%。

2.4 诊断

结合以上检查及多学科会诊，最终诊断为ENKTL。

2.5 治疗

术后2周复诊，右颊下份不规则溃疡，大小约2 mm×1 mm， 周围充血发红。44牙龈深在溃疡，约4 mm×3 mm， 牙根暴露(图4)。治疗方案：氯己定含漱液，250 mL×1瓶，含漱，2次/日；康复新液，20 mL×6瓶×2盒，含服，3次/日。肿瘤科予以GELOX(吉西他滨、奥沙利铂、培门冬酶)化疗方案序贯放疗。

图4 2周后颊黏膜和牙龈溃疡的临床表现。4a： 右颊下份不规则溃疡，大小约2 mm×1 mm， 周围充血发红；4b： 44牙龈深在溃疡，约4 mm×3 mm， 牙根暴露

2.6 随访

放疗后1年半，口内未见溃疡等病损。颌面部MRI：两侧颈部Ⅰ～Ⅲ、Ⅴ多发淋巴结肿，较前无明显变化；两侧上颌窦炎，较前无明显变化，颈部MRI：两侧颈部Ⅰ～Ⅱ、Ⅴ区多发淋巴结肿，较前无明显变化；两侧颌下区及颈前软组织水肿，较前好转。

3.病例难点分析

ENKTL具有血管中心性和血管破坏性生长的特点，需要早期甚至多次活检行组织病理学及免疫组织化学检查。本病例以颊黏膜及牙龈而非腭部的溃疡性病变为首发表现，且没有任何鼻部症状或其他体征临床极其罕见，需综合病理检查、免疫组织化学检查、血液学检查和影像学等检查，在多学科合作下及时明确诊断并给予治疗，提高ENKTL患者疗效和预后。

4.讨论

ENKTL是一种以破坏面部中份结构为主的、NK/T细胞来源的罕见非霍奇金淋巴瘤，具有侵袭性强、恶性程度高的特点，曾被称为致死性中线肉芽肿、多形性网状增生症或中线恶性网状增生症。ENKTL具有特殊的地理分布特点，在亚洲和拉丁美洲占优势，这种独特的分布特点可能与遗传相关，亦与EB病毒感染的高发病率密切相关，表明EB病毒感染在这种类型的淋巴瘤的发病机制中起着重要作用。

ENKTL最初表现为鼻腔、腭部和鼻咽部进行性溃疡和坏死性肉芽肿，肿瘤经常侵犯面部皮肤、副鼻窦和眼眶等组织，形成广泛的中线病变破坏。最常见的症状是鼻塞和血性鼻漏，易被误诊为慢性鼻炎或鼻窦炎。

目前，ENKTL原发为颊部溃疡的报道仅1例，原发为牙龈溃疡的报道仅2例。本病例病损以颊部和牙龈溃疡为首发表现，而没有腭部、鼻部及其邻近结构的病损，且全身症状不明显，类似病例尚未见报道。临床上若遇到此类以不易愈合的口腔溃疡为表现的病例，需考虑ENKTL的可能性，以免误诊漏诊。

ENKTL的病理学特征主要表现为淋巴瘤细胞的弥漫性浸润。淋巴瘤细胞在大小上存在差异，通常是中等大小或大的淋巴细胞与小的淋巴细胞的混合。病变区域呈现为血管中心性及血管破坏性，导致组织缺血坏死，在黏膜上可形成溃疡。ENKTL可来源于 NK 细胞或 T细胞，常规病理诊断依据如下：NK细胞分化抗原CD2(+)，cCD3ε(+)[表面 CD3(-)]，CD43(+)，CD45RO(+)，CD56(+)， CD4(-)，CD5(-)，CD20(-)；T细胞分化抗原：CD3、CD43、CD4、CD8等阳性；细胞毒性抗原TIA-1、Granzyme B和穿孔素(perforin +)。

本病例中免疫组织化学结果中NK细胞及T细胞相关的免疫表型如CD2、CD3、CD5、TIA-1等阳性。CD56 作为诊断ENKTL的重要标记，在绝大多数的ENKTL病例中均为阳性表达，而在该病例中CD56呈阴性表达。有研究表明CD56阴性表达的ENKTL患者具有更差的无疾病进展生存率和总生存率。

本例患者需与重型复发性阿弗他溃疡、创伤性溃疡、结核性溃疡、癌性溃疡及种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder， HV-LPD)等具有相似临床表现，需结合病史、组织病理学检查等辅助检查仔细鉴别。其中HV-LPD与ENKTL具有相似的免疫组织化学表现。

HV-LPD是一种与 EB病毒感染相关的皮肤病，有种痘水疱样皮肤表现，多发于光照暴露部位，口腔溃疡病损少见，更常见于儿童，与结外型NK/T细胞淋巴瘤同属EB病毒相关的 NK细胞和T细胞淋巴增生性疾病，少数可进展为恶性淋巴瘤。

多数患者有面部、颈部和四肢反复出现丘疹水疱和坏死性皮疹，愈合后形成特征性凹陷性瘢痕。HV-LPD无特异性实验室检查指标，常规病理表现缺乏诊断特异性，免疫组织化学表现多样，直接免疫荧光无特异性，多表现为CD8+细胞毒性T细胞，CD56+ NK细胞较少见。本病例中CD3(+)，CD56(-)，EBER(+)，血清EB DNA(+)，且患者曾有面部水痘史，易被误诊为 HV-LPD，需警惕。

ENKTL侵袭性高，易复发和转移，预后差，尚缺乏标准治疗方案，放疗、化疗或放化疗联合是主要的治疗策略。ENKTL表达高水平的P-糖蛋白，故对CHOP类常规蒽环类化疗方案不敏感。以培门冬酶为基础的非蒽环类GELOX治疗方案在ENKTL治疗中显示出良好疗效，不良反应较轻，且ENKTL对放疗敏感。对于早期ENKTL患者，放疗可清除局部病灶，而化疗可同时清除局部病灶及远处潜在微小病灶，从而降低远期的复发转移率。

本病例综合了口腔黏膜科、病理科、血液科、肿瘤科、影像科等多学科会诊，采用了GELOX方案序贯放疗及口腔局部治疗，随访期间未见疾病进展，临床疗效较好。因此，ENKTL的多学科诊疗极其重要，通过早发现、早诊断、早治疗，可极大改善患者症状，提高生活质量，延长生存时间。

来源：王锋,陈旭亚,周刚等.以口腔黏膜溃疡为首发表现的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的多学科诊疗1例[J].口腔医学研究,2024,40(03):275-278.