作者：王明胜,李跃飞,蒋宇林,吕 嬿等，遵义医科大学附属医院,贵州省产前诊断分中心,内蒙古自治区妇幼保健院产前诊断中心,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院产科中心,国家妇产疾病临床医学研究

1 病历摘要

患者,29 岁, 因反复新生儿夭折孕前咨询, 于2023 年 12 月就诊于北京协和医院产科中心。 目前为非妊娠状态,G2P2 ,既往分别于 2020 年、2022 年行剖宫产娩出 1 男婴、1 女婴,两新生儿出生后数小时至数天不等均出现肝损害、肝功能衰竭、凝血功能障碍,于当地医院救治无效后分别于出生 20 d、25 d 死亡,其中女婴在当地医院诊断:新生儿血色病( neonatalhemochromatosis,NH)。 既往史、个人史、家族史无特殊;否认家族遗传性疾病及免疫性疾病、结缔组织病史。

平素月经规律,周期 28 ～30 d。 查体无异常。 辅助检查:抗核抗体谱、ANA、抗凝脂抗体等阴性。2020 年分娩 1 男婴(20 d 夭折),孕期顺利,唐氏筛查低风险,系统超声检查未见明显异常,孕 34 周孕妇因“卵巢囊肿蒂扭转”行经腹卵巢囊肿剥除术同时剖宫产娩出一活男婴,,体质量 2700 g,羊水清亮,量约 900 ml,1 min Apgar评分 8 分(皮肤-2 分)、5 min

Apgar评分 9 分、10 min Apgar评分 10 分,因新生儿皮肤青紫、呻吟入住新生儿重症监护室(NICU),诊断新生儿肺炎。 出生 30 min 实验室检查:丙氨酸转氨酶(ALT)18 U/L,天门冬氨酸转氨酶(AST)196 U/L,白蛋白(ALB)21.2 g/L,总胆红素(TBIL)66.1μmol/L,直接胆红素(DBIL)14.1μmol/L;凝血功能检查:凝血酶原时间(PT)40s,凝血酶时间(TT)35.7s,活化部分凝血活酶时间 ( APTT) >150s, 纤维蛋白原 ( FIB)0.2g/L,血小板计数(PLT) 115 ×10 9 /L,A型 Rh 抗“D”阳性;传染病四项检查:乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒螺旋体(TP)均为阴性;巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒阴性;各项凝血因子及血管性血友病因子:未见异常。 超声检查提示:大量腹腔积液,脑室增宽、颅内出血灶,膀胱内血块。 经保肝对症、输血等治疗 10 d后复查肝功能损害加重:ALT154U/L,AST491U/L,ALB26g/L,TBIL418 μmol/L,DBIL186 μmol/L,间接胆红素(IBIL)231.5 μmol/L。 予对症抗感染、补充凝血因子等治疗,出生日龄 20 d 因病情严重,家属放弃治疗,患儿死亡,拒绝尸检。 死亡诊断:①新生儿肝功能衰竭:凝血功能障碍;②新生儿休克;③颅内出血、肺出血;④弥散性血管内凝血(DIC)。

2022 年分娩 1 女婴(25 d 夭折),孕期顺利,无创产前筛查(NIPT) 低风险,系统超声检查未见明显异常,孕 39 周,因“瘢痕子宫” 行剖宫产娩出,体质量3300g,羊水清亮,量 800ml,1 min Apgar评分 9 分(皮肤-1 分)、5 min Apgar评分 10 分。 因“不良孕产史”出生后入住新生儿科,入院 30 min 查 ALT、AST正常,ALB20.3g/L,TBIL71.9 μmol/L,DBIL18.7 μmol/L,PLT100 ×10 9 /L,血型 O型,Rh 抗“D”阳性,入院 1 h血糖检测示低血糖(2.1 mmol/L),对症处理后监测血糖波动于 4.3 ～5.3mmol/L。 观察 5 d 复查肝功能:ALB21.5 g/L,余正常,即出院。 出生 13 d 因“血尿 3d”第 2 次入住当地医院 NICU,入院诊断:①急性肝功能衰竭;②DIC;③凝血功能障碍;④血尿(待查);⑤腹腔积液;⑥消化道出血。 查体:生命体征平稳,头皮水肿,双侧脸颊散在红色皮疹。 入院后肝功能损害及凝血功能异常呈持续性加重,峰值:ALT238 U/L,AST638 U/L, ALB18.4 g/L, TBIL317.5 μmol/L, DBIL187.5 μmol/L,凝血功能:APTT>150 s,PT62 s,TT44.6 s,国际标准化比值(INR)5.67,FIB<1 g/L;PLT28 ×10 9 /L。 弓形虫-IgM、风疹病毒-IgM、单纯疱疹病毒-IgM、巨细胞病毒-IgM、COVID-19-IgM结果:阴性。心脏超声检查示:动脉导管未闭,二尖瓣、三尖瓣轻度反流,肺动脉高压;腹部超声检查示:肝脏弥漫性病变,腹腔积液,膀胱内絮状高回声(考虑积血);头颅、腹部磁共振成像(MRI) 检查提示:①双侧侧脑室额角、枕角旁及胼胝体压部异常信号,提示脑损伤;②肝实质、胰腺体尾部 T2WI及 T2 冠状位弥漫性信号减低,建议除外临床铁沉积相关疾病,见图 1。 进一步查铁代谢检查转铁蛋白饱和度 100%,不饱和铁铁结合率 0 μmol/L,血清铁蛋白 5965 ng/ml,甲胎蛋白 35396μg/L;直接抗人球蛋白试验阴性,胸、腹腔积液穿刺结果提示:渗出液。 诊断 NH,给予换血治疗,对症保肝、补充凝血因子、抗感染等治疗,但效果差。 入院 25 d患儿家属放弃治疗、死亡并拒绝尸检。 死亡诊断:新生儿休克,NH,新生儿急性肝衰竭、凝血功能障碍。家系全外显子测序(WES)(表型:肝功能损害、胆汁淤积、凝血功能异常):未发现表型-基因型相对应突变。镜下观察(HE染色)显示:唾液腺、甲状腺:未见铁沉积表现。

2 讨 论

王明胜(遵义医科大学附属产科主治医师):29岁女性,目前为非妊娠状态,因两次不良孕产史进行孕前咨询评估再发风险。 G2P2 ,分别于 2020 年、2022年行剖宫产娩出 1 男婴、1 女婴,两新生儿出生后数小时至数天不等均出现肝损害、肝功能衰竭、凝血功能障碍、全身多器官脏器出血,疾病进展迅速,无法得到有效控制,当地医院救治无效后分别于出生 20 d、25 d死亡。 其中女婴 MRI检查提示:肝实质、胰腺体尾部T2WI及 T2 弥漫性信号减低,考虑铁沉积,诊断:NH。因有生育意愿就诊,拟请多科会诊协助明确诊断及评估再发风险。

李正红(北京协和医院儿科中心教授):前两胎妊娠期同族免疫性肝病(gestationalalloimmuneliverdisease,GALD)-NH(GALD-NH)诊断成立。 以往 NH被认为是先天性铁代谢异常导致铁过载、铁沉积继而出现细胞损伤,常与 HFE基因突变相关的遗传性血色病相混淆。 但由于其高复发率(生育过 NH患儿的母亲再次生育同样患儿的几率可达 80% ～95%),2004 年Whitington 等在通过妊娠期 RH血型不合和妊娠期同族免疫性血小板减少症引起的胎儿水肿理论基础上提出 NH是由于 GALD引起的最常见的一种表型。 经过大量研究共识认为 NH是严重胎儿肝损伤的一种表型,最常由 GALD引起,命名为 GALD-NH。GALD-NH是在妊娠期母体产生特异性 IgG抗体针对性攻击胎儿肝脏的同族免疫性疾病,并延续至新生儿期的表现,是新生儿最常见的急性肝衰竭的原因之一,于生后数小时、极个别为生后数周出现肝损害(本文的 2 例在出生 30min 测肝功能均提示肝损害)。临床表现以肝功能衰竭、顽固性低血糖、凝血功能异常、低蛋白血症、伴或不伴腹水等全身水肿(非免疫性水肿)、少尿为显著特点。 患儿还有甲胎蛋白明显升高、转铁蛋白饱和度升高、血清转铁蛋白下降、血清铁蛋白升高等。 一项纳入 23 例研究统计 GALD-NH患儿血清铁蛋白中位数为 1158ng/ml( 范围为 253 ～11211 ng/ml),女婴血清铁蛋白 5965 ng/ml。 肝细胞病理表现为肝纤维化、肝硬化,主要集中于小叶内及中心静脉周围。 残存的肝细胞为巨核形或假腺泡样改变,伴毛细胆管淤积,与成人急性或亚急性肝衰竭相似。 目前缺乏统一的诊断标准,主要靠临床表现为严重肝脏疾病,铁代谢异常,口腔黏膜活检和(或)MRI发现肝外组织铁沉积,和/或肝穿刺活检、尸检肝细胞膜 C5b-9 免疫组化阳性,目前有大量证据表明患儿肝细胞 C5b-9 免疫组化阳性与 GALD-NH有相关性,很多中心将患儿肝细胞 C5b-9 免疫组化阳性列为重要的诊断依据。

鉴别诊断:主要与可导致新生儿急性肝衰竭或NH鉴别:①宫内病毒感染(如疱疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒、肠病毒、腺病毒);②代谢性疾病:葡萄糖醛酸转移酶缺乏症(TALDO1,AR,OMIM:606003),酪氨酸血症 I型(FAH,AR,OMIM:276700),半乳糖血症/遗传性果糖不耐受症(GALT,AR,OMIM:230400),尼曼-匹克病 C2 型(NPC2,AR,OMIM:601015),尿素循环紊乱 症, 先 天 性 糖 基 化 障 碍 1A 型 ( ALG6, AR,OMIM:603147);③线粒体病;④先天性胆汁酸合成障碍 I-II型(HSD3B7,AKR1D1,AR,OMIM:607765);⑤各类遗传综合征:21-三体,18-三体,脑肝肾综合征,肾小管发育不良综合征,Donohue综合征,Trichohepatoenteric综合征;⑥Rh 溶血、ABO溶血、先天性溶血症;⑦血液系统:噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH);⑧接触有毒物 质: 吡 咯 里 西 啶; ⑨ 外 源 性 铁 过 载 ( TFR2,SLC40A1,HFE)。

儿科治疗以静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG) 和 双 倍 换 血 (doublevolumeexchangetransfusion,DVET)为首选方案,新生儿仅接受抗氧化、铁螯合等治疗,未接受 IVIG或 DVET治疗的生存率 13% ～18%,一项纳入 44 例接受 IVIG治疗的新生儿存活率达 79%,在接受肝移植的患儿中存活率约 43%,并且受限于肝移植供体缺乏,因此不作为首选治疗方案,仅用于 IVIG/DVET效果不明显时。吕 (北京协和医院产科中心副教授):GALDNH具体发病机制不明,一项纳入 33 例 GALD-NH新生儿肝组织免疫组化,在肝细胞表面都有广泛的膜攻击复合物(C5b-9)表达。 推测疾病与胎儿肝细胞表面一种未知的靶抗原透过胎盘进入母血致敏,母体产生特异性 IgG抗体与胎儿肝表面靶抗原结合,通过经典途径激活终末补体级联效应并产生膜攻击复合物(MAC),最终形成穿透膜功能的 MAC单元(C5b-9)。成人血色病为慢性、代谢性疾病,病程约 50 年,铁长期沉积后逐渐出现临床表现。 而本例新生儿的病程很短,累计宫内时间仅 10 个月左右,因此肝脏功能损伤的病生理机制中铁沉积仅是一个方面,免疫攻击是主要原因。

GALD-NH的新生儿期诊断困难,产前诊断更为困难。 宫内缺乏特异性的表型,因此对家族史阴性的孕妇要做到精准产前诊断具有很大的挑战。 一项回顾 74 例产后诊断 GALD-NH的新生儿的产前超声检查,主要表型为胎儿生长受限(FGR) (33%),其次为羊水过少(13%)和胎儿水肿(13%) ,其他罕见的产前表型为胎儿贫血、胎儿肝脏和脾脏异常,13%的胎儿孕期超声未见异常,FGR是最早在超声检查中可见的表现之一,可早在第 18 周开始;一项 2015 年的荟萃分析,胎儿水肿是 GALD-NH中常见的产前发现,最可能的原因是肝损害、衰竭后继发性低蛋白血症。 肝外组织铁沉积是目前诊断 NH的条件之一,MRI可以在各个器官的信号强度中找到铁沉积证据(肝外铁沉积最常受影响的组织是胰腺、心肌、甲状腺滤泡上皮以及口鼻咽部和呼吸道的粘膜腺) ,同时可帮助评估 GALD-NH妊娠史孕妇接受宫内治疗的效价。

宫内治疗:由于既往生育过 GALD-NH患儿的女性再次妊娠再发风险达 80% ～95%,妊娠期使用大剂量 IVIG进行产前治疗可大大降低疾病复发和胎儿丢失的风险。 2004 年一项纳入 15 例孕期接受 IVIG的开创 性 研 究 ( 入 组 人 群 为 既 往 生 育 过 明 确 诊 断GALD-NH患儿的孕妇再次妊娠时),方案:孕妇分别在妊娠 14 周、16 周各 1 次,妊娠 18 周后每周 1 次至分娩前 1 周,每周接受 IVIG治疗 1 次,剂量 1g/kg,每周最大剂量不超过 60g,15 例新生儿几乎没有肝损伤的证据。 并在后续随访中所有活产儿的生长、心理发育、体格检查和肝功能均正常(4 ～6 岁)。 另一项纳入 188 例孕期接受 IVIG治疗的研究,其中 94%的新生儿没有出现肝脏疾病。 在治疗过程中 20% ～50%的个体可能会有轻微的症状,如头痛、寒战或潮红。也有个案报道 IVIG相关的母体溶血和全血细胞减少症,但经激素治疗后胎儿顺利出生。

赵久良(北京协和医院风湿免疫科教授):综合考虑前两胎 GALD-NH诊断成立。 同种免疫性疾病的基本机制是妊娠期母体的特定抗体通过胎盘进入胎儿循环,和胎儿抗原结合后,通过一系列反应导致组织脏器破坏而致病,因此通过蛋白芯片,可能有助于发现表达异常的蛋白,从而锁定同种免疫疾病特定的抗体,但是患者非孕期是否还表达相关抗体并不确定,因此检测结果无法很好解释。 IgG通常在孕 16 周后开始从母体主动转运至胎儿,因此建议孕 16 周启动封闭抗体或血浆置换清除抗体的治疗。 其中羟氯奎能够下调抗体呈递,且无明显副反应,建议妊娠期全程使用。GALD-NH是同种免疫性疾病,理论上激素有效,但是妊娠期全程使用母胎的副作用均较大,不推荐。

郑可(北京协和医院肾内科副主任医生):妊娠期宫内 IVIG治疗费用高昂,从避免同种抗体打击胎儿的角度,血浆置换的效果可能优于 IVIG。 妊娠期血浆置换具有可行性,并有一定的临床经验,但是用于治疗GALD-NH,前期无相关文献报道,血浆置换存在血流动力学不稳定、感染、低钙等并发症的风险。 即使采用可能仍需联合 IVIG,但是能减少单独使用 IVIG的药物剂量。 由于 GALD-NH最终的抗体类型尚不明确,因此无法精准地靶向清除,只能清除机体的所有抗体。

蒋宇林(北京协和医院产科中心教授):针对女婴的患儿家系 WES 补充了前两次疾病的表型以及鉴别诊断中的基因,对数据重分析结果未发现基因型-表型相对应的突变。 考虑前两胎 GALD-NH诊断成立。 该病难点在于临床诊断,新生儿急性肝衰竭时需考虑该病,及时完善铁代谢相关检查,寻找肝外铁沉积相关证据(口腔黏膜、甲状腺穿刺病理活检,胰腺、甲状腺、心脏 MRI,肝穿刺活检或尸检肝细胞膜 C5b-9 免疫组化)。

产前咨询:本病对于家族史阴性孕妇做到精准产前诊断极为困难,积极寻找宫内表型可能有一定帮助,如 FGR、羊水过少、胎儿水肿,对于高危因素可行胎儿 MRI寻找肝外铁沉积证据。 高危因素:胎儿水肿伴有肝肿大和贫血胎儿、不明原因的 FGR;超声提示肝脏或周围组织异常回声者;由于 GALD-NH高复发率,高胎停、死胎率,临床中碰到不明原因反复胎停、死胎,再次妊娠时可行 MRI寻找宫内表型。 宫内治疗考虑 IVIG为主,孕期治疗费用高,可适时联合血浆置换,期间尝试通过监测母体外周血、羊水或脐血中铁代谢的水平监测治疗效果,决定终止妊娠的时机。 但国内外缺乏治疗过程中如何监测的相关研究,因此前期统计正常人群母体外周血、羊水或脐血中铁代谢水平有待完善。降低 GALD-NH新生儿死亡率最有效的方法是早诊断、早治疗,有待于对疾病的认识、掌握,对新生儿期出现的急性肝衰竭或异常的高血清铁蛋白,完善铁代谢及寻找肝外铁沉积证据,必要时可行肝穿刺活检C5b-9 免疫组化,尽早给予 IVIG/DVET治疗。 再次妊娠前行产前诊断,必要时宫内治疗。

参考文献略。

来源：实用妇产科杂志 2024 年 11 月第 40 卷第 11 期