作者：孔令芳，宋姣杰，李欣然，韩欢等，邢台市人民医院血液科

纯红细胞再生障碍性贫血是由多种原因引起的骨髓单纯红系造血衰竭,有严重贫血、网织红细胞和骨髓红系细胞比例减少或缺如,而巨核系、粒系增生并无异常[1]。纯红细胞再生障碍性贫血分为先天性和后天获得性两种。获得性纯红细胞再生障碍性贫血,根据发病原因,分为原发性和继发性,其中继发性常见于胸腺瘤、淋巴增殖性疾病、病毒感染如细小病毒 B19、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎[2-3],也见于药物如异烟肼、拉米夫定、硫唑嘌呤[4],其他如 EPO[5],亦有见于浆细胞疾病继发纯红细胞再生障碍性贫血的个案报道[6-10],现将我院2例单克隆免疫球蛋白血症相关纯红细胞再生障碍性贫血患者进行汇报,并进行相关文献复习。

1 病例资料

患者1,男,59岁,主因头晕、耳鸣4年,发现贫血1.5个月于2020-12-07第1次入院,患者4年前无明显诱因出现间断头晕、耳鸣,伴有乏力,活动时明显,无明显出血倾向,症状逐渐加重,1.5个月前于当地医院化验血常规示中度贫血,白细胞及血小板正常范围;既往有“2型糖尿病”病史,余个人史、家族史无特殊。

入院体检示中度贫血貌,双肺呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音,心律齐,各瓣膜区未闻及杂音,腹软,肝脾未及,双下肢无水肿。化验血常规示白细胞4.04×109/L,Hb74g/L,PLT239×109/L,网织红细胞计数0.19%,骨髓形态示:①骨髓增生活跃,G=60%,E=4%;②粒系比例正常,形态未见明显异常;③红系比例明显减低,成熟红细胞形态无明显异常;淋巴细胞比例增高,可见大颗粒淋巴细胞,约占淋巴细胞的45%,全片共见巨核细胞349个,外周血易见大颗粒淋巴细胞,约占40%;骨

髓活检:增生大致正常,粒巨系细胞增生伴少量异常浆细胞增生(<5%,限制性表达 Kappa),红系细胞偏少见,淋巴细胞散在或灶性分布。以 T 淋巴细胞增生为主,网状纤维染色(MF-1级),TCRvb:CD3+T 淋 巴 细 胞 未 见 异 常 单 克 隆 增 生;TCR+IgH 融合基因重排(-);免疫分型-MM:异常细胞群占有核细胞的0.1%,符合浆细胞免疫表型;免疫表型-LGL:T-LGL 占淋巴细胞0.88%,表型未见异常;染色体:46,XY[20];血免疫固定电泳示在γ区可见一条单克隆IgGκ成分,尿免疫固定电泳未见异常;游离κ轻链:31.1 mg/L,游离 λ轻链:33.7mg/L。总蛋白:74.3g/L,M 蛋白:18.4%,免疫 球 蛋 白 IgG:17.1g/L,升 高,β2 微 球 蛋 白:3.73mg/L,升高;PNH(-);抗核抗体(-);骨 X线示:骨盆诸骨骨质密度略不均;腹部彩超示:脂肪肝,脾轻度大。

诊断:①纯红细胞再生障碍性贫血;②单克隆免疫球蛋白血症;③2型糖尿病。给予口服环孢素140mg,Q12h+甲泼尼龙治疗(甲泼尼龙24mg/d×7d),因血糖控制欠佳,后停用甲泼尼龙,根据环孢素浓度调整环孢素用量。患者应用环孢素治疗3个月余,血常规无改善,仍需间断输注红细胞治疗,遂再次完善相关检查,评估病情,骨髓象示:纯红细胞再生障碍性贫血治疗后,粒系、巨核系增生,红系比例减低骨髓象。骨髓活检示:骨髓增生大致正常(约30%),浆细胞轻度增多,限制性表达 Kappa(约10%),可识别的粒红系细胞散在分布,巨核细胞不少,分叶核为主,网状纤维染色(MF-1级)。免疫分型:异常浆细胞占有核细胞比例0.69%,免疫固定电泳示在 γ区可见一条单克隆IgGκ成分,后给予抗浆细胞治疗,给予 BD 方案,具体用药:硼替佐米1.3mg/m2d1、8、15、22,地塞米松20mgd1、2、8、9、15、16、22、23,患者应用 BD 方案,患者1个疗程治疗后脱离红细胞输注,2个疗程后血红蛋白升至正常,M 蛋白测不出,免疫固定电泳转阴,共应用药物3个疗程。目前已停药27个月,患者血红蛋白均在正常范围,M 蛋白测不出。

患者2,男,46岁,主因面色苍白、乏力2周于2019-03-20第1次入院,患者入院前2周无明显诱因出现面色苍白、乏力,伴有活动后胸闷气短,无出血倾向,门诊化验血常规示重度贫血,为进一步诊治入院,既往体健,个人史、家族史无特殊。入院体检示重度贫血貌,双肺呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音,心律齐,无杂音,腹平软,肝脾未及,双下肢无水肿。入院后完善相关检查,化验血常规示:白细胞4.15×109/L,RBC1.36×1012/L,Hb44g/L,PLT449×109/L,RET0.1%,骨髓象示:粒、巨核二系增生,红系比例明显减低骨髓象,骨髓病理:骨髓增生较活跃(60%~70%),粒红比例明显增大,粒系各阶段细胞可见,红系细胞减少,巨核细胞不少,分叶核为主,可见胞体小的巨核细胞,网状纤维染色(MF-1级),免疫表型示红系比例减低,各系表型未见明显异常,染色体未见异常;PNH 未见异常;M 蛋白鉴定:在γ区可见一条单克隆IgGκ成分,M 蛋白定量:3.05g/L,淋巴细胞亚群未见异常,抗核抗体等未见异常。

诊断:纯红细胞再生障碍性贫血;单克隆免疫球蛋白血症,给予环孢素、甲泼尼龙及促红细胞生成素等治疗,治疗 10 个月左右,患者血常规无改善,间断输血治疗。考虑患者合并单克隆免疫球蛋白血症,给予抗浆细胞治疗,并给予 BD 方案治疗,具体用药:硼替佐米1.3mg/m2,2.6mgd1、8、15、22,地塞米松20mgd1、2、8、9、15、16、22、23,给予BD方案1个疗程后患者血红蛋白升至正常,应用2个疗程治疗后 M 蛋白转阴,应用3个疗程治疗后停药,目前随访42个月,患者无特殊不适,血红蛋白在正常范围,M 蛋白测不出。

2 讨论

本文报道了2例单克隆免疫球蛋白血症相关纯红细胞再生障碍性贫血的患者,前期经过甲泼尼龙、环孢素 A 等治疗均未获得明显疗效,后续因合并 M 蛋白血症,给予含硼替佐米、地塞米松方案化疗,患者逐步脱离输血、血红蛋白恢复至正常水平,2例患者分别随访27个月及42个月,血常规均在正常范围。

获得性纯红细胞再生障碍性贫血,少数可能为浆细胞疾病继发,如多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)等,目前获得性纯红细胞再生障碍性贫血相关流行性病学报道较少,美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员审查了51例纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)患者的骨髓活检,发现12例患者患有相关的浆细胞恶液质,包括9例SM 和3例 MGUS,发生率24%,7例患者给予抗浆细胞治疗,他们在3例患者中观察到PRCA 与浆细胞疾病治疗的逆转,表明红细胞前体和克隆浆细胞之间存在功能关系,红细胞再生障碍可能细胞的克隆增殖有关[6]。纯红细胞再生障碍的产生涉及 T 细胞介导的免疫失衡[11],对于纯红细胞再生障碍性贫血,治疗上以环孢素、糖皮质激素、CTX 等免疫抑制治疗为主[12]。而对于难治性纯红细胞再生障碍性贫血,相关报道均提示对于有其他疾病继发的纯红细胞再生障碍性贫血患者,需考虑原发疾病的诊治,可能明显提高治疗反应率[1,12-13]。

MGUS是最常见的浆细胞疾病,是一种无症状的癌前病变,发生在3%的50岁以上人群中[14],定义为血清单克隆免疫球蛋白浓度为3g/dL或更低,骨髓浆细胞比例低于10%,无溶骨性病变、贫血、高钙血症和与单克隆浆细胞增殖相关的肾功能不全[15-16],对于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症,目前通常建议以定期随访为主[15,17]。而在临床工作中,也可以观察到很多疾病,如淋巴瘤、恶性实体瘤、结缔组织病等均可继发单克隆免疫球蛋白血症,故在临床工作中,如存在单克隆免疫球蛋白血症,需排除相关疾病尤其是恶性疾病继发 M 蛋白血症可能,谨慎应用环孢素等抑制免疫类药物。目前亦有很多单克隆免疫球蛋白血症相关疾病的报道,PRCA 作为单克隆免疫球蛋白相关疾病的一种,有别于骨髓瘤因浆细胞明显增多所致贫血,单克隆免疫球蛋白相关 PRCA 是红细胞分化停留在了早期阶段,缺乏典型的“CRAB”症状,虽然 M 蛋白比例及 M 蛋白定量很低,仍能导致纯红细胞再生障碍性贫血的发生[9],目前其发病机制尚不明确。一些报道强调了 M 蛋白的作用,其可通过累及多种器官而产生不同临床表现,如累及神经系统、皮肤及眼科等[18],Jeryczynski等[19]和 Pampa-Saico等[20]均报道了 M 蛋白相关获得性血管性血友病、肾脏沉积病等均通过抗浆细胞疾病治疗取得了良好疗效。对于单克隆免疫球蛋白相关纯红细胞再生障碍性贫血,M 蛋白可能通过某些途径作用于红细胞前体细胞从而导致纯红细胞再生障碍性贫血发生。另一些研究报道单克隆免疫球蛋相关纯红再生障碍性贫血,经过抗浆细胞治疗,患者 M 蛋 白 消 失,血 常 规 示 血 红 蛋 白 恢 复 正常[6,9-10],为我们在单克隆免疫球蛋白血症相关纯红细胞再生障碍性贫血的治疗提供了思路。在本次报道的2例患者中,我们也观察到通过传统的环孢素、激素等治疗,患者病情无改善,后经过硼替佐米联合地塞米松的抗浆细胞治疗,患者 M 蛋白明显下降,贫血等症状亦改善。

另外一 些 报 道 推 测 单 克 隆 免 疫 球 蛋 白 相 关PRCA 与浆细胞产生异常免疫球蛋白对免疫微环境的抑制作用有关[21],在纯红细胞再生障碍患者,M 蛋白成分可能源于 T 淋巴细胞及 B淋巴细胞的免疫失衡,Lv等[22]报道的 MM 治疗后纯红细胞再生障碍性贫血的患者应用环孢素治疗后脱离输血,血红蛋白升至正常,支持免疫介导所致 PRCA。另外硼替体佐米因其可能发挥免疫抑制作用,在ITP、自身免疫性溶血性贫血的治疗中均有应用,Khan等[23]和 Shahan等[24]均报道了硼替佐米在异基因移植后合并纯红细胞再生障碍性贫血患者中的应用,另外我国学者陈苗等也在硼替佐米在复发难治纯红细胞再生障碍性贫血的应用进行了相关研究,均为含硼替佐米方案在单克隆免疫球蛋白相关纯红细胞再生障碍性贫血中的应用提供了依据。

对于单克隆免疫球蛋白血症相关纯红细胞再生障碍性贫血目前相关报道较少,发病机制尚不明确,含硼替佐米治疗方案可能通过抗浆细胞、降低M 蛋白及免疫抑制等发挥治疗作用,为其治疗提供新的诊疗思路和方法。

参考文献略。

来源：孔令芳,宋姣杰,李欣然,等.单克隆免疫球蛋白血症相关纯红细胞再生障碍性贫血2例并文献复习[J].临床血液学杂志,2024,37(11):826-829.