作者：李畅，殷翔，孙镱华，罗天飞，金铮，冯加纯，崔俐，吉林大学第一医院

脑膜癌病（meningeal carcinomatosis），又称癌性脑膜炎，泛指各种恶性肿瘤转移至硬脑膜、软脑膜、蛛网膜下腔及脑脊液而引起的疾病。临床表现为头痛、恶心、呕吐、精神障碍及意识障碍等。本文报道1例病前无明确肿瘤病史的脑膜癌病患者的诊治过程，希望能为对于该疾病的早期识别及干预提供一些思路。

1.病例资料

患者，男，74岁，慢性病程，逐渐加重。主因“进行性头痛30 d，加重伴恶心呕吐9 d”于2023年7月18日入院。患者家属代述患者于入院前30 d左右述头痛，持续性，呈全头部的胀痛感，无发热、恶心及呕吐，伴随精神状态差，言语少，家人未在意；9 d前患者头痛加重，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，基本只能进少量流食，嗜睡。为求诊治前来我院急诊，在此期间患者有间断低热，体温波动于37.3～37.5℃，否认咳嗽、咳痰等，后患者进一步住院诊疗。

既往史：糖尿病病史、吸烟史、饮酒史，近2年体重下降10 kg。患者体格检查：血压143/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率78次/min，嗜睡，淡漠，双侧瞳孔等大同圆，直径3 mm，直接、间接对光反射迟钝，眼球运动查体欠配合；深、浅感觉及共济查体欠配合；双侧Babinski征可疑阳性，脑膜刺激征阳性，项强4横指，余神经系统体格检查未见明显异常。辅助检查：头部MRI（2023年7月11日）（见图1）及头部CT（2023年7月10日）（见图2）（A1～A3），可见脑室扩张、脑积水、室旁水肿。

图1 头部MRI T2成像。注：可见侧脑室、第三脑室、第四脑室、中脑导水管扩张，伴室旁水肿。

入院后，首先完善腰椎穿刺术，术中测得初压>40 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），留取3 ml脑脊液送检脑脊液常规生化、病原宏基因组二代测序（metage‑nomic next-generation sequencing,mNGS）及染色体拷贝数变异（copy number variation,CNV）分析，并立即予以全量脱水治疗，结合脑脊液常规生化结果：蛋白1.07g/L，潘氏反应+，白细胞42×106/L，葡萄糖1.27 mmol/L，氯119.6 mmol/L，单个核细胞百分比0.9，考虑不除外结核性脑膜炎的可能性，经结核病专家会诊，给予诊断性抗结核治疗（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇），并等待病原结果回报；然而经过内科积极的全量脱水治疗，患者症状未见好转，仍反复恶心、呕吐，未再发热。

复查头部CT（2023年7月19日）（见图2）（B1～B3），可见脑室扩张程度及室旁水肿较前仍有加重，请神经外科行Ommaya囊置入术，术中抽取脑脊液50 ml左右，术后患者头痛、恶心、呕吐较前好转，可少量进食；每日经Ommaya囊穿刺抽取脑脊液30 ml左右。术后第2日，mNGS-CNV分析结果回报示mNGS阴性，而脑脊液CNV阳性（见图3），高度提示肿瘤；此后在反复送检的经Ommaya囊穿刺抽取的脑脊液中经细胞学染色找到可疑癌细胞（见图4），最终明确临床诊断——脑膜癌病，患者病情逐步恶化，9 d后离世。

图2 头部CT影像结果。注：可见B1～B3（2023年7月19日）脑室扩张程度较A1～A3（2023年7月10日）仍在加重，室旁水肿更为明显，如箭头所示。

图3 脑脊液mNGS-CNV检测结果。注：共检出分布于7条染色体的8个>10 Mb的CNV区段。

图4 脑脊液细胞学染色。注：可见细胞体积大于小淋巴细胞（如绿色箭头所示），聚集成簇出现，细胞质深染，核染色质疏松、深染，高度提示异型细胞（如红色箭头所示）。瑞氏-吉姆萨染色，×400。

2.讨论

脑膜癌病常亚急性或慢性起病，最常见的首发症状为头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激征，脑膜癌病患者脑脊液的经典表现包括颅内压升高、白细胞正常或升高、蛋白升高和葡萄糖降低，但上述表现尚需与结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎等感染性疾病相鉴别。脑脊液细胞学是诊断脑膜癌病的金标准，其特异度为100%，但可能有假阴性结果，因此需多次送检，以提高阳性率。

免疫细胞化学是排除脑脊液细胞学假阴性的可靠方法之一，染色背景清晰、容易识别、对常规脑脊液细胞学检查不能肯定为肿瘤细胞的疑似细胞做出鉴别，为寻找肿瘤原发病灶提供了佐证。该患者既往无相关的肿瘤病史，病程中有轻度发热，通常难以直接精准地考虑到脑膜癌病，但多次经Ommaya囊抽取脑脊液反复送检脑脊液细胞学，最终找到可疑癌细胞，得以确诊。脑膜癌病预后极差，因此临床上对于出现头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征表现者，应考虑本病可能，尽早完善脑脊液等检查，必要时行多次脑脊液检查，以便明确诊断并进行治疗，延长生存期限。

CNV是指相对于常见的二倍体基因组来讲，发生的较大规模（>1 kb）的基因组结构变异，包括拷贝数的重复、丢失、倒位及易位，CNV与人类疾病发生密切相关，CNV可以改变所在基因的表达水平、调控远处基因表达、阻碍基因表达。

mNGS-CNV分析对于中枢神经系统外感染及肿瘤性疾病的诊断及鉴别诊断已有大量的研究；Gu等使用各种体液，如胸腔液、腹腔液、支气管肺泡灌洗液的研究表明，mNGS-CNV可以识别68%（23/34）的细胞学或流式细胞术等常规检测无法检测到的恶性肿瘤。

Xu等通过研究发现，mNGS-CNV在同时检测结核性胸膜炎和恶性胸腔积液方面有很大前景，mNGS对诊断结核性胸膜炎有49%的敏感度和100%的特异度，mNGS-CNV对恶性胸腔积液的诊断有51.4%的敏感度，80.8%的特异度和71.7%的准确性。Song等招募了29例EBV结果阳性的患者，10例恶性肿瘤患者，16例良性疾病患者，3例CAEBV患者，最终显示出mNGS-CNV鉴定肿瘤的敏感度为90%（9/10），特异度为89.5%（17/19）。Mo等病例报告表明，mNGS-CNV已成功诊断1例儿童T淋巴母细胞瘤。

mNGS-CNV分析在中枢神经系统目前也有一定的探索，脑脊液mNGS-CNV是基于脑脊液宏基因组学技术的神经肿瘤新型检测方法，虽然用mNGS方法进行CNV分析所获得的信息不能直接诊断恶性肿瘤，但可以分析非人源序列的病原微生物信息和人源序列的拷贝数变异或非整倍体，从而帮助排除感染性疾病，提示潜在的恶性肿瘤。

Gu等进行了相关研究，一项研究采用了47名中枢神经系统恶性肿瘤患者的55份脑脊液标本（阳性标本）和56名其他中枢神经系统疾病患者的70份脑脊液标本（阴性标本），在44例通过腰穿获得的阳性标本中，脑脊液mNGS检测的敏感度为75%；神经炎性疾病研究发现在阴性对照者中未检测到CNV，脑脊液mNGS检测的特异度为100%；综上，脑脊液mNGS-CNV检测对中枢神经系统肿瘤诊断的敏感度为75%，特异度为100%。

此外，在脑脊液细胞学与流式细胞分析结果（肿瘤）阴性的标本中，64%（14/22）检测到非整倍体或CNV（>10 Mbp）；在最终诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的神经炎性疾病研究中，55%（6/11）检测到CNV。国内关鸿志教授团队连续入组10例脑膜癌病患者，采用脑脊液mNGS病原微生物与CNV双组学检测，结果显示脑脊液mNGS-CNV检测结果8例阳性，阳性率为80%，全部患者脑脊液mNGS病原微生物分析结果均阴性；对照组CNV分析结果无阳性病例。

提示脑脊液CNV可作为脑膜癌病的诊断标志物，mNGS-CNV对诊断脑膜癌病具有较高的阳性率。在该病例中，mNGS-CNV检测对于患者的诊断起到了十分重要的作用，该病例通过脑脊液mNGS-CNV分析，脑脊液mNGS呈阴性，帮助排除了中枢神经系统感染性疾病，在7条染色体上共检出8个CNV，表明该样本的染色体不稳定，符合恶性肿瘤的染色体特征，支持脑膜癌病的诊断，对于这种伴有发热的高颅压患者，mMGS-CNV是其比较适合的应用场景，很好地帮助我们鉴别了感染性及肿瘤性疾病。

脑积水会使脑室体积扩大，外科手术可减轻脑室扩张，缓解颅内高压。脑积水常用的外科手段包括：脑室外引流术、脑室-腹腔分流术、腰大池-腹腔分流术、Ommaya囊置入术。脑室外引流术能快速引流脑脊液，从而降低颅内高压，但由于该术式使脑脊液与外界相通，不能保留太长时间，否则会增加感染的风险。

脑室-腹腔分流术适用较为广泛，能够通过引流管将脑脊液从脑室分流至腹腔中逐渐吸收，从而缓解颅内高压，但该术式的缺点仍不可忽视，可能会引发癫痫、感染、颅内出血、分流系统阻塞等，对于颅内感染及肿瘤性疾病的患者，存在潜在的感染扩散及肿瘤细胞腹腔种植的风险。腰大池-腹腔分流术的优点：手术操作简单、不损伤脑组织、手术时间短、符合脑脊液的正常循环通路、堵管率低，局限性：感染、分流管阻塞等。

Ommaya囊具有以下优点：经囊给药使药物随脑脊液的循环均匀分布于中枢神经系统的各个部位，易达到中枢神经系统中药物的有效浓度；可依据颅内压行脑脊液引流，及时改善颅高压症状；与传统脑脊液外引流方式相比，具有手术创伤更小、留置时间更长、感染风险更低、药物灌注和抽液减压可同时进行、反复抽取脑脊液进行检测等优点。

本例患者在诊治之初曾考虑到结核性脑膜炎的可能性。因此，首选Ommaya囊，一方面缓解脑积水、高颅压，另一方面意在为后期经囊脑室注药做准备，然而，值得关注的是，Ommaya囊仅对轻到中度的脑积水有较好的疗效，本例患者脑积水进行性加重，后期Ommaya囊的穿刺抽液效果并不明显，也许及时地采用其他的术式缓解脑积水，能为患者寻找原发肿瘤以及相应的抗肿瘤治疗留出更多的时间，这也是此次诊疗中值得反思的地方。

来源：李畅,殷翔,孙镱华,等.应用脑脊液mNGS-CNV分析辅助诊断合并脑积水的脑膜癌病1例报告[J].中风与神经疾病杂志,2024,41(08):749-752.