作者：张今成，刘洪倩，孙小妹，曲海波等，四川大学华西第二医院

1 病历摘要

患儿，7 岁 7 月，因乳房发育 5+年，间断双下肢骨痛 1 月，于 2023 年 10 月 31 日至四川大学华西第二医院就诊。5+年前( 2 岁 7 月) ，患儿无明显诱因出现双侧乳房发育，伴乳晕颜色加深和阴道流血( 鲜红色，量少) ，未予药物治疗，1 天后阴道流血自行停止。无腋毛、阴毛生长，否认慢性病史及长期口服激素类药物史。于外院就诊，性激素水平检查示: 雌二醇( E2 )107. 6 pmol /L，卵泡刺激素( FSH) ＜0. 3 U/L，黄体生成素( LH) ＜0. 1 U/L; 促性腺激素释放激素( GnＲH) 刺激试验阴性; 妇科 B 超检查示: 右侧附件区查见大小约3. 3 cm×2. 9 cm×3. 3 cm 囊性占位，囊液清亮，囊壁探及血流信号; 骨龄检查示: 5. 7 岁，骨龄提前，大于第97 百分位。定期随访观察，未予治疗。2+年前( 4 岁 9月) ，患儿无明显诱因再次出现阴道流血( 鲜红色，量少) ，未予药物治疗，2 天后阴道流血自行停止。乳房较前未进一步发育，无腋毛、阴毛生长，否认慢性病史及长期口服激素类药物史。再次于外院就诊，复查性激素水平示: E2 1410. 2 pmol /L，FSH ＜ 0. 3 U/L，LH ＜0. 1 U/L; 妇科 B 超检查提示: 右侧附件区查见大小约3. 8 cm×3. 6 cm×3. 8 cm 囊性占位，囊液清亮，囊壁探及血流信号; 肿瘤标志物检查未见异常。遂行单孔腹腔镜下右侧卵巢囊肿剥除术，术后病理检测结果示:滤泡囊肿。术后 1 月复查性激素水平示: E2 ＜ 43. 2pmol /L，FSH＜0. 3 U/L，LH＜0. 1 U/L。定期随访观察，未诉特殊不适。1 月前( 7 岁 6 月) ，患儿出现乳房胀痛及间断双下肢骨痛，为进一步诊治，遂至四川大学华西第二医院就诊。体格检查: T 36. 2℃，P 103 次/min，Ｒ 22 次/min，BP 85 /70 mmHg，身高 145 cm，体质量 34 kg。查体可见左侧耳后有一大小约 3 cm×2 cm 色素沉着斑块; 双侧乳房 TannerⅡ期，双侧乳核约 1+ cm，乳头、乳晕发育、着色; 外阴发育正常，大小阴唇色素沉着，表面见少许陈旧性血迹，处女膜缘完整，未行阴道检查。性激素水平检查示: E2 755. 4 pmol /L，FSH ＜ 0. 3 U/L，LH＜0. 1 U/L; 骨转换标志物检查示: 总Ⅰ型胶原氨基端延肽( P1NP) ＞1200 ng /ml，骨钙素 N 端中分子片段( N-MID) 238. 3 ng /ml，β-胶原蛋白降解产物( β-CTX)3207 ng /ml; 肿瘤标志物检查未见异常。妇科 B 超检查示: 右侧附件区查见大小约 4. 1 cm×3. 0 cm×2. 9 cm囊性占位，囊液清亮，囊壁探及血流信号。骨龄检查示: 10. 2 岁，骨龄提前，大于第 97 百分位。双上肢 X线正位检查示: 未见明显异常。双下肢 X 线正位检查示: 双侧股骨及胫腓骨多发结节及结片影，呈“磨玻璃样变”，左侧股骨及腓骨局部膨大，局部骨皮质变薄。患儿性早熟病因不明确，伴复发性卵巢囊肿和骨骼损害，为明确病因，确定下一步诊治方案，特提请多学科会诊讨论。

2 讨 论

张今成( 生殖内分泌科医师) : 整理患儿病历，主要特征有: ①患儿 2 岁 7 月时，乳房发育，阴道流血，后多次性激素水平提示 E2升高，FSH、LH 未升高; ②患儿本次妇科 B 超检查提示: 右侧附件区查见大小约4. 1 cm×3. 0 cm×2. 9 cm 囊性占位，囊液清亮，囊壁探及血流信号，结合病史，考虑为复发性滤泡囊肿可能性大; ③查体发现，患儿左侧耳后可见一大小约 3 cm×2 cm 色素沉着斑块; ④患儿双下肢骨痛，骨转换标志物异常，影像学提示骨骼病变。

熊英( 生殖内分泌科副主任医师) : 患儿第二性征发育超前; 性激素检查提示 E2水平升高，LH、FSH 水平均未升高，GnＲH 刺激试验阴性; 骨龄提前，大于第97 百分位。上述检查结果表明，该患儿无下丘脑-垂体-性腺轴( HPG) 激活，考虑为外周性性早熟。同时合并不规则牛奶咖啡斑和骨纤维异常增殖( fibrousdysplasia of bone，FD) ，具备 McCune-Albright 综合征( McCune-Albright syndrome，MAS) 三联征表现。MAS因 GNAS 基因镶嵌型体细胞突变可导致内分泌功能异常，在卵巢可表现为单侧功能性囊肿，应与恶性肿瘤相鉴别。切除单侧卵巢病损后虽然能暂时缓解高雌激素相关的外周性性早熟，但鉴于手术难以切净病变组织，复发率高，且手术可能损伤正常卵巢组织。为保留生育力，MAS 患儿应接受药物治疗以抑制其雌激素的生成或作用，而不是首先考虑手术治疗。对于MAS 合并卵巢囊肿的儿童患者，仅在卵巢囊肿发生扭转、破裂等情况时才考虑手术治疗。MAS 患者还可能存在其他内分泌功能异常，如甲状腺毒症、巨人症、肢端肥大症、库欣综合征、低磷血症性佝偻病等。部分患者还可累及其他非内分泌器官，如肝脏、心脏，导致胆汁淤积、肝炎、肠息肉、心律失常等。首诊患儿应进行逐一排查。

曲海波( 放射科主任医师) : FD 又称为骨纤维结构不良，主要发生于儿童和年轻人。常见的发病部位为颌骨、尺桡骨、肋骨、股骨近段及胫骨，根据病变累及部位可分为单骨单发型、单骨多发型和多骨型，MAS 患者发生的 FD 多表现为多骨型。90% FD 病变及其伴随的功能障碍发生在 10 岁以前，15 岁以后 FD病灶分布及负荷情况则趋于稳定。多数患者早期无自觉症状，继而出现疼痛、功能障碍，严重者甚至可导致病理性骨折和畸形，影响其生活质量。因此，对可疑 MAS 的人群尽早进行系统性 FD 病灶分布及负荷情况评估尤为重要。FD 的 X 线表现因纤维组织增生程度、骨样组织、新生骨小梁含量及成熟程度的不同而呈不同改变，可分为磨玻璃型、囊状型、膨胀性改变、丝瓜瓤型及硬化型。本病例中患者双侧下肢平片显示多骨受累，左侧腓骨增粗变形，下肢骨多发“磨玻璃样变”，为多骨型 FD。

孙小妹( 小儿遗传代谢内分泌科副主任医师) : 约85%的 MAS 女性患儿会发生外周性性早熟，可通过阻止雌激素发挥作用或用芳香化酶抑制剂阻断雌激素的生物合成，以降低年幼女孩因持续雌激素暴露致骨骺过早闭合，从而影响成年身高的可能，并减少反复阴道流血对患儿心理的影响。虽然关于 MAS 女性患儿的性早熟最佳治疗方案尚未形成共识，但芳香化酶抑制剂( 来曲唑) 已成为最常用治疗药物之一。一项随访研究纳入 28 例平均接受来曲唑治疗 4. 1 年的女孩，发现来曲唑进一步提高了预测成年身高，并且未出现更多的卵巢扭转病例。目前还需要通过分析大型队列数据来评估患者使用来曲唑的长期安全性和对成年身高影响。临床经验表明其他类别的芳香化酶抑制剂效果较弱。由于长时间波动性地暴露于高水平血清性激素，患儿有继发中枢性性早熟的风险。因此，在儿童接受外周性性早熟治疗后，必须对其乳房有无进展性发育征象进行临床监测。如果发生中枢性性早熟，可能需要加用促性腺激素释放激素激动剂( GnＲHa) 。

黄亮( 药学部主任药师) : MAS 相关的症状中，骨骼损害对患者的生活质量影响最甚。通过早发现、早干预，尽可能降低骨纤维化、病理性骨折等骨骼损害的发生，将极大地改善该病的预后。现有研究推荐，存在持续性、中度至重度疼痛或有骨骼改变( 畸形或骨折) 的患者使用双膦酸盐类药物治疗。双膦酸盐通过与骨骼羟基磷灰石结合，能有效抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而增加骨密度、降低骨折风险，对减轻疼痛有一定作用。目前儿童患者中最常用的双膦酸盐类药物为唑来膦酸盐和帕米膦酸盐，不推荐口服双膦酸盐。唑来膦酸盐和帕米膦酸盐的安全性相似，严重不良反应发生率较低，相关的急性不良反应主要发生在无双膦酸盐用药史患者首次静脉输注后，一般反应轻微且易于处理。未来仍需进一步研究，以确定双膦酸盐在儿童中的潜在长期风险和益处。静脉输注双膦酸盐有致颌骨坏死的风险，肿瘤和牙齿受损是其危险因素，建议用药前及治疗期间进行口腔检查，治疗期间注意口腔卫生，及时处理口腔问题，同时尽量避免非紧急的口腔有创操作。同时须注意来曲唑和静脉输注双膦酸盐目前均未获批 MAS 适应证，属于超说明书用药，需详细告知患儿及监护人药物治疗获益和风险，并完善超说明书用药知情同意后方可使用。

刘洪倩( 医学遗传科主任医师) : MAS 的分子学病因是 GNAS 基因的合子后功能获得性突变，约 95%以上的致病性错义突变发生在外显子 8，导致第 201 位的精氨酸被半胱氨酸( NM_000516. 5; c． 601C ＞ T，p．Arg201Cys) 或组氨酸( NM_000516. 5; c． 602G ＞A，p．Arg201His) 替换，在亚洲人群中突变体以 Ｒ201H 为主。GNAS 基因的突变发生在胚胎时期，疾病受累范围与突变发生时期相关，突变发生越早，影响的胚层越多，突变分布的范围越广泛，临床表现则越明显。通过对疑似 MAS 患者的病变组织进行基因检测可作出明确诊断。检测 GNAS 突变体，对 MAS 的早期临床诊断有重要意义。因该病中突变细胞与正常细胞呈镶嵌状态以及突变的低嵌合水平，基于单一取材组织的变异检测经常出现假阴性结果。检测结果除了取决于组织中的嵌合比例，还取决于检测技术的灵敏度。既往研究对卵巢、骨骼等病变部位组织进行检测，可检测到的最低突变丰度为 0. 01%，检出率大于60%。病变部位取材为有创性操作，不能作为常规检测手段。对 MAS 患者进行分子诊断时，以血液样本进行检测，患者更容易接受。但由于外周血的嵌合水平较低，检测结果为阴性不能排除诊断。针对已知热点突变，采用微滴式数字化聚合酶链反应( droplet digital polymerase chain reaction，ddPCＲ) 技术进行外周血基因检测，临床表征越明显，检出阳性率越高，最高可达 77. 42%。有研究表明，在单骨单发型 FD 患者的循环游离 DNA( circulating cell free DNA，ccfDNA) 中检测到了突变体，这意味着未来进行基因检测时，可仅通过取血就能实现，而无需进行侵入性活检来获取检测标本。这种技术的原理类似于肿瘤的液体活检技术，可以从 MAS 患者血浆中分离出含有 GNAS 突变的ccfDNA。在一项针对 ccfDNA 中 GNAS Ｒ201 突变的研究显示，使用 ddPCＲ 检测率为 62. 1%。ddPCＲ 对全血 DNA 和 ccfDNA 联合检测，可以将遗传筛查的敏感性进一步提高到 80. 0%。但鉴于 ccfDNA 检测的复杂性，建议首先使用全血 DNA 进行 ddPCＲ 检测，若为阴性，则考虑进一步对 ccfDNA 进行检测。

徐克惠( 生殖内分泌科主任医师) : MAS 是一组由GNAS 基因发生突变所致，可累及多器官组织的罕见临床综合征。

该病有 3 个特点: ①容易漏诊、误诊，由于该病患者大多数临床表现不典型，往往以性早熟、不明原因骨痛及女性儿童反复卵巢囊肿等为首发症状，临床精准诊断困难; ②临床干预时机决定预后，从首发症状出现到导致严重骨病等不可逆损伤，通常有数年的时间，如未能及时诊断和治疗干预，将严重影响患儿生存质量; ③需要多学科协作诊疗，因该病累及多系统，迁延数年，患儿常常需要往返就诊于多个科室。多学科协作诊疗能减少患者误诊、漏诊率，降低患者的就医成本，对患者进行系统性管理，可改善患者预后。MAS 以 FD、外周性性早熟和皮肤牛奶咖啡斑为典型的临床表现，但表现一联征者约占 40%，表现二联征者约占 33%，仅 24%的患儿同时具有三联征的表现。同时，该疾病可能还会同时累及甲状腺、肾上腺等内分泌器官和其他系统。临床表现不典型、差异性大，往往是造成 MAS 患儿误诊、漏诊的主要原因。性早熟和骨痛通常是 MAS 患儿就诊的首要因素，临床医生在诊治可疑 MAS 的患儿时应加以甄别。对一联征患儿加强临床监测，对出现典型二联征或性早熟合并卵巢囊肿的患儿应提高警惕。多器官、系统异常的患儿应进行多学科会诊，全面评估患儿情况，针对性给予治疗，能最大程度降低疾病对患儿的影响，提高其生活质量。同时，对于 MAS 患儿，多数治疗药物属于超说明书用药。在治疗前需与患儿家属充分沟通，并由经验丰富的临床药师根据患儿情况，制定个性化的用药方案，保证疗效的同时，尽量避免药物不良反应的影响。需要注意的是，FD 是影响 MAS 预后的主要症状之一，现有研究和专家共识仅推荐对有症状( 出现持续性、中度至重度疼痛或骨骼畸形、骨折) 的 FD 患儿使用双膦酸盐类药物。但通过对本院既往病例的回顾，大多数 MAS 患儿在出现症状前已经出现了骨转换指标、碱性磷酸酶等生化指标的异常升高，对该类患儿进行治疗是否能避免更严重的骨骼损害仍有待进一步研究。

3 后 记

患儿进一步完善颅脑电子计算机断层扫描( CT) 、脊柱 X 线平片、血电解质、肝肾功能、甲状腺功能、胰岛素样生长因子-1、促肾上腺皮质激素释放激素、皮质醇检查，均未见异常。血清维生素 D 水平 19. 5 ng /ml。采用 ddPCＲ 技术对患儿外周血进行 GNAS 基因检测，结果为 c．601C＞T 点突变阴性，c．602G＞A 点突变阴性，患儿家属拒绝行进一步基因检测。患儿最终诊断为MAS。从 2024 年 1 月 10 日，对患儿进行药物治疗。予以来曲唑，口服，每日 1 次，每次 1. 25 mg; 维生素 D，口服，每日 1 次，每次 1200 U; 碳酸钙 D3( 钙尔奇 D) ，口服，每日 1 次，每次 600 mg; 唑来膦酸盐，静脉输注，每 6个月 1 次，每次 0. 05 mg /kg。2 个月后，患儿双乳房缩小，无阴道流血，双下肢骨痛频率和疼痛程度较前明显降低。复 查 E2 ＜ 43. 2 pmol /L，FSH ＜ 0. 3 U/L，LH ＜0. 1 U/L; 血清维生素D 31. 8 ng /ml。妇科 B 超检查提示: 子宫前位，宫体前后径 1. 2 cm，长径 2. 6 cm，内膜呈线状，肌壁回声均匀，未探及明显异常血流信号; 左侧卵巢大小约1. 7 cm×1. 2 cm×1. 3 cm; 右侧卵巢大小约 1. 4cm×0. 9 cm×0. 9 cm。6 个月后骨转换标志物检查示:P1NP 729. 2 ng /ml， N-MID 124 ng /ml， β-CTX1451 ng /ml。患儿性早熟相关症状控制好，骨痛改善，骨转换标志物较前明显降低。建议每 6 个月复查维生素 D、骨转换标志物、电解质、肝肾功能及妇科 B超，每 12 个月复查骨密度、脊柱及四肢长骨 X 线检查。

参考文献略。

来源：实用妇产科杂志 2024 年 12 月第 40 卷第 12 期