作者：马韵子，南方医科大学附属广东省人民医院

肌阵挛为快速、突然且不受控制的肌肉收缩，可影响一个或多个肌肉群，是阿片类药物中枢兴奋性毒性的一种表现形式。使用阿片类药物过程中，肌阵挛作为不良反应虽不常见，但仍可观察到，通常与高剂量使用阿片类药物有关。肌阵挛类似于癫痫发作，肌阵挛并不会随着药物暴露时间变长而出现耐受现象。肌阵挛发生过程中耗氧量增多，延长患者病愈进程，增加患者家属紧张与恐慌感。

笔者就南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)1 例使用阿片类药物致双上肢不自主震颤的病例进行分析，并全程提供药学监护，为该类患者临床治疗提供参考。

1.病历摘要

患者，男，56 岁，因诊断为直肠癌，于2018 年11 月全麻下行直肠癌切除术，术后给予奥沙利铂+卡培他滨方案化疗8 周期。后复查腹壁转移，于2020 年6 月全麻下行右侧腹壁肿物切除术。后复查再次复发，为直肠癌局部晚期，无放疗及手术机会，给予FOLFIRI + 西妥昔单抗治疗11 周期。

于2021 年12 月出现肛周疼痛加重，复查CT 考虑患者病情进展，为控制患者疼痛，于2021 年12 月行CT 引导下奇神经节射频热凝术，2022 年3 月局麻下行CT 引导下骶前转移瘤碘-125 粒子植入术。

本次主诉“直肠癌术后4 年复发多周期化疗后，睡眠增多2 周”，患者无明显诱因出现睡眠增多症状，食欲差，为求进一步治疗入院。临床药师对患者疼痛情况进行评估，近24 h 疼痛数字评分法(NRS)评分发作时8 分，平静时4 分，爆发痛2 ~3 次/ d，入院时4 分，中度疼痛。患者无特殊既往史及个人、家族史。

其疼痛原因主要是直肠癌术后放化疗后复发导致癌性疼痛，疼痛部位为肛门周围，疼痛性质为持续性胀痛，活动后加重，休息时减轻，入院前应用羟考酮缓释片240 mg 口服每12 小时1 次，普瑞巴林胶囊150 mg 口服每12 小时1 次，米氮平片30 mg 口服每晚1 次，丁丙诺啡舌下片4 片口服必要时，洛芬待因2 片口服必要时。

患者一般状况差，饮食差、白天睡眠增多，精神差，腹部正中可见膀胱造瘘管，小便色深，左下腹可见结肠造瘘口。由于患者入院时伴有睡眠增多、食欲差等问题，住院期间调整止痛药物，积极对症治疗，经综合治疗后，白天嗜睡、夜间睡眠困难、疼痛控制、进食水平等较前明显改善。但调整止痛药物过程中，患者出现双上肢不自主震颤现象，后经鉴别诊断为阿片类药物导致的中枢毒性反应—肌阵挛，继续调整止痛方案及剂量，患者肌阵挛症状逐渐消退，一般情况可，病情稳定，出院时NRS 评分3 分，无特殊不良反应发生。

2.分析与讨论

本案例所述肌阵挛是使用阿片类药物产生的与剂量相关的不良反应，是通常与嗜睡和精神混乱相关的神经毒性，表现为肌肉不自主运动。与癫痫或肌痉挛不同，肌阵挛表现是在确定使用阿片类药物后，患者未出现明确的器质性神经肌肉等病变，整个症状发生过程意识清醒，有时可能也会伴有意识混沌和嗜睡，但脑电图未有明显阳性记录，停止用药和采取对症治疗后，症状缓解或消失。目前其发病机制尚不完全清楚，可能来自多方面、多因素，包括同时使用其他药物和/ 或代谢障碍干扰。

早期案例发现，大剂量应用阿片类药物时应优先遴选不具有防腐剂的制剂，有报道称，在椎管内使用含有防腐剂的吗啡制剂后出现肌阵挛。后陆续有学者发现，吗啡、哌替啶、氢吗啡酮等代谢产物3-葡萄糖醛酸吗啡、去甲哌替啶、3-葡萄糖醛酸氢吗啡酮均具有一定神经毒性，在体内积累量达到一定程度可能引起中枢神经系统的兴奋性增强，从而引起肌阵挛。

目前的观点认为与某些阿片类药物代谢产物的神经毒性有关，乙酰胆碱(ACh)和多巴胺(DA)通路可能不参与。现阶段治疗肌阵挛的证据几乎全部来自已发表的病例报告。有Meta 分析的结论为，现有证据不足以证实或反驳任何药物治疗阿片类药物引起肌阵挛的获益。若考虑治疗，通常方法是尝试低剂量苯二氮艹卓类药物氯硝西泮(0.5 mg 口服，每6 ~ 8 小时1 次) 或劳拉西泮(0.5 ~ 1 mg 口服/ 舌下含片/ 静脉注射， 每2 ~ 3 小时1 次)。抗惊厥药基本不予考虑。转换为另一种阿片类药物或添加辅助镇痛药可减少阿片类药物剂量，从而减轻肌阵挛症状。

临床药师首先对该患者疼痛情况进行评估:疼痛部位为肛门周围，疼痛性质为持续性胀痛，活动后加重，休息时减轻，入院前应用羟考酮缓释片240 mg 口服每12 小时1 次，普瑞巴林胶囊150 mg 口服每12 小时1 次，米氮平片30 mg 口服每晚1 次，丁丙诺啡舌下片4 片口服必要时，洛芬待因缓释片2 片口服必要时。近24 h NRS 评分发作时8 分，平静时4 分，爆发痛2 ~3 次/ d，24 h 平均NRS 评分为5 ~6 分。患者无特殊既往史及个人、家族史。

目前一般状况差，患者饮食差、白天睡眠增多，精神差，腹部正中可见膀胱造瘘管，小便色深，左下腹可见结肠造瘘口。评估后调整镇痛方案为芬太尼透皮贴外用16.8 mg 每72 小时1 次，羟考酮缓释片120 mg 口服每12 小时1 次，普瑞巴林胶囊150 mg 口服每12 小时1 次，米氮平片30 mg 口服每晚1 次。一般来说，对于癌性疼痛的治疗，不选择联合2 种强阿片受体激动剂，不良反应难以控制，剂量调整较为复杂。

但对于难治性癌痛(即经过充分镇痛药物治疗或非药物方法治疗依然持续疼痛)的患者来说，《2013JSPM:癌痛药物管理临床指南》中提到“在咨询疼痛或姑息治疗专家后，另一种类型的阿片类药物可添加到使用某种阿片类药物疼痛控制不足的患者中”。患者既往使用强阿片受体激动剂羟考酮缓释片达到日剂量480 mg，且联合有3 ~4 类辅助镇痛药物，白天睡眠增多，且仍存在疼痛控制不佳，属于难治性癌痛。

在医师和临床药师的共同商议下，将其羟考酮缓释片的一半剂量转换为芬太尼透皮贴剂，并在用药调整期间严密监护患者生命体征及其他症状。停用用于处理爆发痛的丁丙诺啡和洛芬待因，减少患者服药种类，若有爆发痛出现，注射吗啡针处理。患者白天嗜睡情况好转，但疼痛仍控制差，爆发痛每日仍有3 ~4 次。遂逐渐调整芬太尼透皮贴为33.6 mg外用每72 小时1 次，羟考酮缓释片200 mg 口服每12 小时1 次。加量到此后，患者双上肢出现控制不住的震颤，伴随嗜睡症状，医师使用异丙嗪注射液50 mg肌内注射，震颤现象未有明显改善。

患者既往无脑血管病史，震颤时意识清醒，对答如流，查脑电图无阳性结果，排除癫痫或锥体外系反应后，考虑为因止痛药物加量或多种大剂量止痛药物联合使用导致的肌阵挛。遂停用米氮平，并将羟考酮缓释片降至160 mg口服每12 小时1 次。调整止痛方案后，患者双上肢不自主震颤现象及嗜睡症状逐渐好转。经过住院期间积极的对症及止痛治疗后，患者疼痛控制可，NRS评分平均维持在3 ~ 4 分，偶有发生1 ~ 2 次爆发痛，使用吗啡即释片处理可缓解，无特殊不良反应发生，一般情况可，予以出院。

国外有个案报道，76 岁老年男性短期低剂量口服吗啡后引起肌阵挛和痛觉过敏，停用口服吗啡，停药后24 h，所有不适症状消失。另有69 岁老年女性使用曲马多和加巴喷丁1 周后出现头部和四肢快速，高幅度抽搐。遂停用加巴喷丁，停药后2 d，不适症状消失。有小样本临床试验示12 名年轻健康成年男性服用米氮平30 mg，在睡眠期间，其中8 名受试者引发周期性腿部运动(不安腿症状)。

许多研究者推测，阿片类药物的神经毒性代谢产物，如吗啡和氢吗啡酮代谢物，可能是阿片类药物诱导肌阵挛和痛觉过敏的原因。还有阿片类药物治疗导致神经重塑引起兴奋性神经递质如谷氨酸和N—甲基—天冬氨酸(NMDA)的敏感性增加理论。有学者提出，随着时间推移，阿片类药物的生理反应发生变化，导致伤害感受增强。

阿片类药物导致的肌阵挛仍无法确定其确切机制， 确切的处理方式也不能确定。《2012 EAPC 阿片类药物治疗癌痛指南》提到有阿片类药物相关的神经毒性作用(如谵妄、幻觉、阵挛和痛觉过敏) 患者，应考虑减量或换用其他阿片类药物；《2018 ESMO 临床实践指南:癌性疼痛治疗》也有相似观点。

有部分证据支持使用氯胺酮作为治疗方法。2 个病例报告表明，加巴喷丁可能有效而无需降低阿片类药物剂量。另有建议减少阿片类药物剂量或改用不同的阿片类药物，如不能减少阿片类药物剂量，苯二氮艹卓类药物，丹曲林或巴氯芬可能也是有效选择。

来源：马韵子.阿片类药物治疗难治性癌痛致肌阵挛1例[J].临床合理用药，2025，18(04):161-163.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2025.04.045.