作者：李　燕,弋花妮,苏　钰,孙晓燕等，济南市妇幼保健院妇产科,山东第一医科大学研究生院

1　病例报告

患者,42岁,因孕33+2周,反复上腹疼痛2+月,上腹痛加重伴呕吐20 d于2021年10月29日入济南市妇幼保健院治疗。因输卵管因素于2021年3月29日行体外受精-胚胎移植术(IVF-ET),IVF-ET术前腹部超声检查示:轻度脂肪肝,多发胆囊息肉;甲状腺超声检查未见异常,甲状腺功能检查正常,术前甲状腺自身抗体检查阴性。末次月经:2021年3月10日。4月12日血β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)949 U/L,4月30日B超检查提示:宫内早孕,单胎。孕8+2周复查甲状腺功能正常。孕9周出现恶心、呕吐等早孕反应,1月后自行缓解,体质量无下降。孕期规律产检。2+月前反复出现上腹部疼痛,超声检查提示胆囊多发结石,胆囊炎性改变,诊断为“胆囊炎”,先后住院治疗4次,给予抗炎、解痉治疗后好转出院。20 d前出现上腹痛加重,伴恶心、呕吐,10+次/d,呕吐物为胃内容物,内含胆汁,尿酮体(+++),住院给予抗炎、补钾、补液及保护胃黏膜治疗6 d,腹痛缓解,仍有恶心、呕吐,患者自动出院,于社区医院继续治疗。孕32+6周仍有恶心、呕吐,BP 141/91mmHg,血钾2.53 mmol/L,血小板计数(PLT)82×109/L,游离甲状腺激素(FT4)18.79 pmol/L,促甲状腺激素(TSH)测不出,患者拒绝住院。孕33+2周仍有恶心、呕吐,BP 146/92mmHg,PLT 66×109/L,收入院。否认既往甲状腺疾病史。入院查体:T 36.6℃,P 90次/min,R 20次/min,BP 135/93 mmHg。神志清,精神差,甲状腺无肿大,上腹部轻压痛,无反跳痛,Murphy征阴性,双下肢Ⅱ度水肿。产科检查:宫高28 cm,腹围101 cm,胎心140次/min。未扪及宫缩,胎膜未破。辅助检查:入院当日:PLT 66×109/L,尿蛋白(+),尿微量白蛋白/肌酐比值75.33 mg/g,总胆红素(TBIL)26.3μmol/L,钾2.54mmol/L,白蛋白(ALB)25.2 g/L,谷氨酸氨基转移酶(ALT)32U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)41 U/L,乳酸脱氢酶(LDH)156 U/L,纤维蛋白原(FIB)3.1 g/L。血β-hCG 220836U/L。腹部超声检查示:肝内胆管结石,胆囊泥沙样结石。颅脑磁共振成像(MRI):左侧顶叶及颞叶异常信号,考虑缺血灶。入院诊断:①重度子痫前期;②hCG相关性甲状腺功能亢进(简称h CG相关性甲亢);③低钾血症;④胆囊结石;⑤孕33+2周,G3P1,LOA。入院后给予硫酸镁解痉、地塞米松促胎肺成熟及止吐、补液、补钾、纠正低蛋白血症等对症支持治疗,同时组织多学科会诊。入院后胎心监护示微小变异,伴胎心减速,考虑胎儿窘迫,遂急诊在全身麻醉下行剖宫产术,娩一女婴,Apgar评分1分钟8分,5分钟9分,体质量1800 g,转入新生儿科继续治疗。术中见羊水清,出血约200ml。

术后呕吐停止。术后1 d复查尿蛋白(+)。术后3 d复查FT4 10.92 pmol/L,TSH 0.01mU/L,血清β-hCG 6755.7 U/L(甲状腺功能及血清h CG变化见表1)。术后4 d患者出现头晕、神志淡漠、视物模糊,双侧眼球垂直震颤,共济失调,伴呕吐,BP 125/90mmHg,颅脑CT平扫未见明显异常,根据病史及症状体征考虑Wernicke脑病,给予维生素B1治疗后好转。术后6 d复查血清β-hCG 1033 U/L,PLT 83×109/L。术后8 d患者再次出现上腹痛。腹部超声检查提示:胆囊结石并胆汁淤积物形成肝内胆管结石。急查血清淀粉酶224 U/L,脂肪酶2796U/L,肝酶及胆红素均升高,诊断为胆囊结石并发急性胰腺炎。内镜下逆行胰胆管造影取石置管,之后行腹腔镜下胆囊切除。

术后病情平稳,各项指标明显好转,遂出院。胎盘病理检查可见低倍镜下绒毛稀疏与致密交替,远端绒毛发育不良。胎盘底板及羊膜下含铁血黄素沉积。绒毛间质内见含铁血黄素颗粒,胎盘底板蜕膜血管病。h CG免疫组化染色呈弥漫性强阳性(见图1)。

随访术后2月,FT4 9.39 pmol/L,FT3 5.22 pmol/L,TSH1.57 m U/L,β-hCG 1.44 U/L。随访1年患者恢复良好。于2022年7月再次妊娠,监测甲状腺功能及血清β-hCG无异常。孕2月稽留流产,流产原因不明。

2　讨　论

h CG相关性甲亢一般短暂发生于妊娠前半期,以妊娠期一过性甲状腺毒症(GTT)、妊娠滋养细胞疾病相关性甲亢较为多见[1],而妊娠晚期h CG相关性甲亢罕见报道。妊娠期胆石症是继阑尾炎之后最常见的妊娠期外科疾病,发病率为0.1‰~1‰[2],可诱发急性胰腺炎,威胁孕产妇生命安全。

2.1　h CG相关性甲亢　h CG与TSH的β亚基存在高度同源性,可竞争性结合TSH受体,刺激甲状腺滤泡细胞分泌甲状腺激素[3]。在正常妊娠和妊娠滋养细胞疾病中,大量h CG分泌可导致甲状腺功能亢进,该现象被称为h CG相关性甲亢。正常妊娠血清h CG一般在孕8~10周达到高峰,孕20周时下降至中位浓度(约为12000 U/L),在孕20周至足月期间,hCG水平保持相对恒定[4]。多胎妊娠、妊娠滋养细胞肿瘤是引起h CG异常升高的主要病因。发生于孕早期的h CG相关性甲亢被称为GTT,在妊娠人群中的发病率为1%~3%,是引起妊娠期甲亢的第2位病因,仅次于Graves病[5]。目前国内外对于孕晚期的h CG相关性甲亢报道较少。文献回顾显示,妊娠中晚期h CG相关甲亢可伴随发生在某些妊娠并发症中,如镜像综合征、双胎输血综合征等[6-8]。

h CG相关性甲亢高代谢症状通常不如Graves病甲亢严重,无典型的甲状腺肿大和眼征,许多与妊娠相关的非特异症状与甲状腺功能亢进的症状相似,如心动过速、热不耐受、易出汗、食欲增加但体重减轻等,故使其具有临床隐匿性,不易识别,导致诊断及治疗的延迟,通常以妊娠严重呕吐为首发表现。Niebyl等[9]研究表明,血h CG浓度的达峰时间与妊娠期恶心呕吐症状达到高峰的时间密切相关[10]。Bailit等[10]研究显示,孕妇呕吐越严重,甲状腺激素FT4水平越高,TSH水平越低,甲亢程度越重,同时h CG的浓度也越高。实验室检查以FT4升高为主(FT3升高不明显),甲状腺自身抗体TPOAb、TRAb均为阴性。本例患者胚胎移植前全面体检,孕前及孕早期甲状腺功能正常,甲状腺超声检查无异常,甲状腺自身抗体阴性。患者孕30+4周后反复出现恶心、呕吐症状,接受了针对胆囊炎的常规治疗效果差,孕32+6周时FT4 18.79 pmol/L,TSH测不出,孕33+2周时血β-hCG高达220836 U/L,终止妊娠后血清β-hCG快速下降,甲状腺功能迅速好转,故本例患者h CG相关性甲亢诊断明确。

在术后对本例患者的胎盘进行病理学检查时,并未查见滋养细胞肿瘤,hCG免疫组化染色呈弥漫性强阳性(见图1),提示本例患者异常升高的h CG来源于胎盘。h CG水平是胎盘功能的体现,hCG水平异常可作为胎盘功能不良的早期信号。

Fox[11]把正常的胎盘绒毛在低氧状态下进行组织培养,发现大量滋养层细胞增生,认为缺氧使细胞滋养层增生,促进h CG分泌。Roiz-Hernandez等[12]对784例孕妇的研究也表明,子痫前期患者孕中期血β-hCG水平明显高于正常对照组孕妇。胎盘灌注不足、胎盘功能不良、组织缺氧及胎盘绒毛血管损害等情况可引起h CG升高,可能是胎儿生长受限、子痫前期患者孕晚期血清h CG升高的原因[11]。本例患者胎盘病理显示远端绒毛发育不良、胎盘底板蜕膜血管病,提示胎盘损害。子痫前期患者全身小动脉痉挛,胎盘组织亦缺血、缺氧,引起胎盘损害的病理表现,并促进滋养细胞大量分泌h CG,可能为本例患者孕晚期胎盘源性β-hCG异常升高的主要原因。

h CG相关性甲亢通常症状轻微,持续较短,且孕早期是胚胎致畸敏感期,故孕早期一般不推荐使用抗甲状腺药物(ATD)治疗,以补液、止吐、纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调等对症支持治疗为主。心悸症状明显时可考虑应用孕期安全的β受体阻滞剂,如拉贝洛尔。如GTT症状明显,一般治疗无效时,孕中晚期可短期小剂量给予ATD治疗,治疗过程需严密监测甲状腺功能变化,症状缓解后及时停药[13]。因孕晚期h CG相关性甲亢发病率低,临床医生经验不足,当本例患者出现恶心、呕吐症状时起初仅考虑胆石症引起,治疗效果差,随病程延长,出现严重的维生素B1缺乏,引起Wernicke脑病,造成患者神经系统严重损伤,提示我们无论妊娠阶段如何,当呕吐病程较长时,均应注意维生素B1的补充。

2.2　妊娠期胆石症　妊娠期雌、孕激素水平升高、脂代谢异常、维生素D缺乏等因素共同作用导致妊娠期女性胆石症的发病率明显高于正常人群。Ibiebele等[14]通过对100多万妊娠人群的调查研究中发现,妊娠期胆石症的患病率为0.18%。妊娠期胆石症患者可引起急性胆囊炎、胆管炎和胆源性胰腺炎等并发症,从而诱发流产、早产、新生儿呼吸衰竭、脓毒症等不良妊娠结局,严重威胁母婴生命健康。妊娠期间,胆石症是急性胰腺炎最常见的病因,占67%~100%[15]。

以往妊娠期胆石症的治疗以保守治疗为主,但失败率及复发率均很高。研究显示,妊娠期胆石症患者的产前手术治疗与降低再次入院风险有关,且手术治疗和保守治疗在早产风险和孕产妇发病率方面无明显差异[14]。早在2007年美国胃肠内镜外科医师学会发布关于妊娠期外科疾病的诊断、治疗及腹腔镜使用的指南中声明,腹腔镜胆囊切除术是妊娠期胆石症患者的首选治疗方法,可在妊娠任意阶段安全实施[16]。基于我国的国情,明确诊断妊娠期胆石症后,应根据患者病情、妊娠时间、个人意愿等进行个体化治疗。无临床症状的妊娠期胆石症以保守治疗为主。手术指征包括以下情况:①保守治疗无效,病情进行性加重;②有梗阻性黄疸、胆总管结石、急性胆管炎或急性胰腺炎;③出现严重的合并症如胆囊坏疽、胆囊穿孔、腹膜炎、胆源性胰腺炎等;④妊娠期胆绞痛反复发作(≥3次)的胆结石[17]。本例患者胆石症合并胆囊炎在孕中晚期反复发作,保守治疗效果不佳,并未及时进行外科手术干预,最终诱发急性胰腺炎,严重威胁孕产妇生命安全。妊娠期急性胰腺炎病因多样,如胆源性、高脂血症性等。

妊娠期高血压疾病使胰腺血管长期痉挛导致并发胰腺缺血坏死也有病例报道[18]。严重急性胰腺炎可发生全身炎性反应综合征,甚至多器官功能障碍,孕产妇死亡率达37%[19]。本例患者具有胆石症这一诱发急性胰腺炎的高危因素,但h CG相关性甲亢引起的代谢紊乱是否会诱发或加重急性胰腺炎也是一个值得探讨的问题。姚春英[20]曾报道1例孕13+2周h CG相关性甲亢病例,剧烈恶心、呕吐后并发急性胰腺炎,行治疗性引产及对症治疗后,甲状腺功能及胰腺功能恢复正常。Weng等[21]报道1例孕8周h CG相关性甲亢孕妇,出现妊娠剧吐并发急性胰腺炎。本例患者在妊娠期合并胆石症、子痫前期基础上,hCG相关性甲亢导致孕晚期反复恶心、呕吐,加重机体的血液浓缩,使血黏度增加、血流阻力增大,易形成微血栓,使胰腺微循环严重受阻,考虑也是其发生急性胰腺炎的重要原因。

子痫前期的病理基础是血管内广泛的过度炎症反应导致的内皮细胞损伤[22]。严重感染可诱导全身炎症反应,上调的炎症因子可引起血管内皮损伤或过度炎症反应,从而继发子痫前期。一项观察性研究的Meta分析评估了母亲感染与子痫前期之间的关系,结果显示泌尿道感染的孕妇子痫前期的发病风险增加[23]。本例患者孕中期开始反复发作胆囊炎,病情进行性加重,长期的炎性因子释放是其子痫前期发生的重要危险因素。

妊娠晚期h CG相关性甲亢较为罕见,恶心、呕吐症状常成为其最突出的临床表现,由于症状缺乏特异性,与消化系统疾病不易鉴别,易于漏诊或误诊,应及时进行鉴别诊断,避免延误病情。子痫前期患者应更加重视甲状腺功能检查。无论妊娠所处阶段如何,严重呕吐时均应注意维生素B1的补充,防止发生Wernicke脑病的严重并发症。妊娠期胆石症患者因其具有生理特殊性,应加强孕期监测,其诊断和治疗需要产科、外科、麻醉科、新生儿科等多学科协作管理,出现手术指证时,应及时外科干预,减少急性胰腺炎等严重并发症发生率,共同保障母婴安全。

参考文献略。

来源：李燕,弋花妮,苏钰,等.妊娠晚期hCG相关性甲亢合并胆源性胰腺炎1例[J].实用妇产科杂志,2025,41(01):86-88.