作者：张瑞芬,殷华，烟台市芝罘区妇幼保健院

子宫内膜增生是妇科临床常见的疾病之一,被定义为子宫内膜增生程度超出正常增生范畴。它是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生,可分为子宫内膜增生不伴非典型性和子宫内膜非典型增生。多见于育龄期妇女,常见症状为异常子宫出血(AUB),少部分患者会出现阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等,常合并子宫内膜息肉、多囊卵巢综合征(PCOS)等,困扰着患者的生活和心理,因此关于子宫内膜增生的诊治值得临床医师们给予足够的重视。国内已先后发布了《中国子宫内膜增生诊疗共识》(2017年)[1]、《中国子宫内膜增生管理指南》(2022年)[2]、《异常子宫出血诊断与治疗指南》(2022更新版)[3],对子宫内膜增生的诊治提供了重要的参考和思路,需要根据不同程度及不同类型的内膜增生,结合不同年龄段的治疗需要,进行个体化治疗,总体有期待治疗、药物治疗、手术治疗3种方案,且无论哪种方案,均需要重视定期的随访及长期管理,以降低复发风险和恶变风险。本文报道了1例子宫内膜复杂性增生合并PCOS的患者,在术后予以地屈孕酮长期治疗管理后自然妊娠并活产。

一、病例资料

患者,女,35岁,2022年4月7日因“停经2个月”首次于我院门诊就诊。

患者初潮15岁,月经4~5d/30~60d,月经量正常,痛经(-)。30岁结婚,配偶体健,G0P0A0。

曾于2021年6月在外院诊断为“排卵障碍性异常子宫出血(AUB-O)?子宫内膜息肉性异常子宫出血(AUB-P)?PCOS”,行“宫腔镜检查+子宫内膜息肉切除术”,病理结果示:子宫内膜复杂性增生。术后给予“醋酸甲地孕酮160 mg,bid,3个月”治疗。2021年11月于外院复查宫腔镜并诊刮,术后病理示:内膜组织腺体呈直管状,间质蜕膜样变,符合药物治疗改变。术后继续予“醋酸甲地孕酮160mg,bid,3个月”治疗,之后停药。

入院后体格检查:身高160cm,体重70kg,体质量指数(BMI)27.3kg/m2,余一般情况无明显异常。

妇科检查:外阴发育正常,阴道通畅,见少量白色分泌物,宫颈光滑,子宫正常大小,无压痛,双侧附件区未扪及明显异常。

影像学检查:经阴道超声检查子宫及附件:子宫前位,宫体大小约4.4cm×3.9cm×3.5cm,形态尚可,内膜厚度约0.8cm,肌层回声尚均。右侧卵巢大小约3.6cm×2.1cm,单个断面探及18枚滤泡,大者约0.8cm×0.5cm;左侧卵巢大小约3.6cm×2.4cm,单个断面探及15枚滤泡,大者约0.6cm×0.5cm。彩色多普勒血流显像(CDFI):未见明显异常血流信号。影像提示:双侧卵巢多囊样改变。月经周期第3天性激素水平检测:LH12.85U/L,FSH7.40U/L,E218.30pmol/L,孕酮0.697nmol/L。血脂血糖指标检测:甘油三脂2.33mmol/L↑、低密度脂蛋白胆固醇3.92mmol/L↑,余血脂代谢指标正常;空腹血糖5.17 mmol/L,空腹胰岛素19.57μIU/ml。初步诊断:(1)子宫内膜复杂性增生治疗后;(2)PCOS。

治疗及随访:2022年4月7日,考虑到患者已停经2个月,内膜厚度约0.8cm,肌层回声尚均,且患者就诊过程中表示近期有生育需要,故给予地屈孕酮(达芙通,雅培,荷兰)治疗,10mg/次,bid,于月经周期第15天开始口服,连用10d,停药后5d月经来潮,月经量及颜色正常。并给予生活方式指导及体重管理。

2022年5月3日于外院行输卵管造影检查示:子宫显影正常;右侧输卵管显影正常,造影剂溢出顺畅;左侧输卵管末端迂曲、膨大,见造影剂溢出,延时20min摄影,双侧输卵管内基本没有造影剂残留。因考虑到生育问题,患者要求男方进行常规精液检查,前向运动精子(PR)30.1%,余参数无明显异常。之后于外院促排卵治疗3次(具体资料不详),均未促排成功,未孕。

2022年10月15日因“未避孕未孕半年”于我院门诊再次就诊,患者已减重8kg,表示强烈的生育愿望。在与患者充分沟通、患者知情同意后,予来曲唑(伊美舒,浙江海正药业)促排卵治疗,监测卵泡发育情况,采用HCG(青岛冠龙生物制药)扳机;嘱患者注射HCG后当晚及第2、3日同房。排卵后当日给予地屈孕酮(达芙通,雅培,荷兰)10 mg/次,bid×14d进行黄体支持。嘱之后1年间规范化治疗及定期复查。患者因个人时间原因间断促排卵3次,排卵后黄体支持同前。未促排卵时每月后半周期给予地屈孕酮10mg/次,bid×14d进行转化、保护子宫内膜,规律月经。因患者个人原因,1年间仅复查了1次宫腔镜检查和内膜活检,宫腔镜检查示内膜无明显增厚,活检结果示内膜组织腺体呈直管状,间质蜕膜样变,符合药物治疗改变。患者拒绝再次子宫内膜活检并签署了知情同意书。

2023年10月9日最后1次促排卵治疗后门诊复查,末次月经2023年9月6日,性激素水平检测:β-HCG77.57 U/L、E2 847.66pmol/L、孕酮90.19nmol/L。

2023年10月16日门诊复查,经阴道超声检查子宫附件:子宫前位,略大,宫内见一囊状结构,大小约0.5cm×0.5cm×0.3cm,肌层回声尚均;双侧卵巢可见;CDFI:未见明显异常血流信号显示。影像学结果提示:宫内囊状结构,建议短期复查。之后复查B超提示宫内早孕,见胎心。继续给予地屈孕酮10mg/次,bid,至孕10周。

后转至我院产科进行定期孕期产检,孕12周测颈后透明带(NT)结果正常,孕40+3周于2024年6月15日足月剖宫产分娩一活婴,Apgar评分10分。嘱患者产后定期复查,必要时行宫腔镜检查,同时进行生活方式管理等。

二、讨论

子宫内膜增生是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生,由于腺体结构(大小和形态)及腺体和间质比例的改变(>1∶1)导致子宫内膜量增多[4]。关于子宫内膜增生的分类,国内外尚没有完全统一的标准,中国之前较常采用的是WHO在2003年女性生殖系统肿瘤学分类修正版中提及的分类,即根据内膜增生严重程度分为4个等级:(1)增生内膜;(2)简单增生;(3)复杂增生;(4)不典型增生。之后WHO在2014年女性生殖系统肿瘤学分类修订版中根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类:(1)子宫内膜增生不伴非典型性;(2)子宫内膜非典型增生;并在其2020年第5版女性生殖系统肿瘤分类[5]中再次明确了子宫内膜增生的病理分类。而我国2022年版《中国子宫内膜增生管理指南》[2]中,也采取了这一分类。但在本例患者的诊断过程中,考虑到该患者在外院的初诊时间及诊断,仍采用了“子宫内膜复杂性增生术后”的描述(从病理角度其属于子宫内膜增生不伴非典型性);对于后续初诊的此类患者,应采用最新的指南推荐分类。

子宫内膜增生的高危因素较多,可分为生殖相关因素、代谢相关疾病因素、医源性因素、遗传因素等。其中生殖相关因素包括排卵功能障碍、PCOS、未育或不孕、初潮早或绝经晚、绝经过渡期等[6];代谢相关疾病因素包括肥胖、糖尿病、高血压等[7];而这些生殖相关因素及代谢相关疾病因素往往又相互影响,难以区分因果。因此,在临床接诊时对于存在子宫内膜增生、PCOS等多种高危因素并存、临床表现又互相影响的患者,在评估和诊断环节需要进行充分地病因筛查,尽可能“早发现、早诊断、早治疗”,对需要长期综合管理的疾病需要尽早对患者进行宣传教育,进行持续治疗、定期随访、预防远期的疾病风险。

本例患者在外院就诊时,初步诊断为“AUB-O?AUB-P?PCOS”,先后通过宫腔镜进行了确诊、治疗和复查,并在术后进行了3个月的药物治疗,体现了一定的长期管理的治疗理念,但该患者的子宫内膜增生是否是PCOS长期风险的体现,治疗上应该以子宫内膜增生疾病为主要出发点,还是以PCOS的治疗与长期管理作为侧重,是个值得思考的问题。PCOS的临床表现以稀发或无排卵最为常见,疾病远期风险包括不孕症、2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征以及子宫内膜癌等[8]。PCOS患者由于长期无排卵或稀发排卵,子宫内膜无孕激素拮抗,长期处于增生状态,可能会诱发癌变的风险;有研究提示,PCOS患者子宫内膜癌风险与非PCOS人群相比增加了2~6倍[9]。

本例患者在外院诊断的病理结果为子宫内膜复杂性增生,属于内分泌紊乱,子宫内膜腺体过度增生,但无细胞不典型,发生子宫内膜癌的风险较低,同时在给予醋酸甲地孕酮治疗后,内膜组织腺体呈直管状,间质蜕膜样变,符合预期的药物治疗改变,表明术后的孕激素连续治疗方案是较为理想的术后长期管理方案。

本次患者因停经问题到我院就诊时,患者表达出了强烈的生育意愿,考虑到子宫内膜增生会显著影响患者的生育力,因此采用地屈孕酮进行逆转子宫内膜、调整月经周期后进行促排卵治疗。

2022年《中国子宫内膜增生管理指南》[2]中推荐孕激素可作为子宫内膜增生不伴非典型性的药物治疗的首选药物,具体的药物使用有连续治疗(每天用药)和后半周期治疗(从月经周期第11~16天开始,每个周期用药时间为12~14d)两种方案,地屈孕酮的推荐剂量为20mg/d,且常规剂量(10~20mg/d)下不会抑制排卵,不影响生育。地屈孕酮是一种接近天然的逆转录孕酮,其生物活性是孕酮的5.6倍[10-11],具有高度的孕激素受体选择性,生物利用度高,且无雌激素、雄激素或盐皮质激素活性,不良反应少,长期使用不增加乳腺癌的风险[12],口服后可快速吸收,能作用于子宫平滑肌,降低患者的子宫平滑肌敏感性,使子宫内膜由增殖期转为分泌期,限制患者子宫内膜过度增生,避免病情进展或复发,同时具有调整月经周期的作用。近年来国内有越来越多的研究提示地屈孕酮治疗子宫内膜增生不伴非典型性的疗效和安全性,与醋酸甲羟孕酮(MPA)相比,地屈孕酮治疗子宫内膜增生不伴非典型性同样具有较好的有效性和安全性[13];对术后病理确诊的这类患者,采用地屈孕酮药物治疗与左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)相比,地屈孕酮亦可以取得满意的临床效果,且地屈孕酮更适用于有妊娠需求的育龄期患者[14],并且其可以作为不愿使用LNG-IUS或不能忍受其副作用患者的首选[15]。

本例患者在此次1年的就诊过程中,定期使用地屈孕酮进行转化和保护内膜,调整周期,显示出了满意的有效性和安全性,同时经过3次来曲唑促排卵治疗,成功妊娠,且从排卵日开始以地屈孕酮10mg/次,bid×14d进行黄体支持,成功妊娠后持续黄体支持到孕10周,最终活产。

综上所述,本例患者的诊治过程表明对于子宫内膜复杂性增生(属于子宫内膜增生不伴非典型性)术后同时合并PCOS的患者,地屈孕酮可以做为术后进行长期管理的理想药物选择,可充分转化内膜、抑制内膜增生,达到预防复发、降低内膜恶变风险的目的;同时对于有妊娠需求的患者,在使用地屈孕酮的同时,不会影响自然试孕或进行促排卵治疗,且妊娠后可直接继续使用进行妊娠维持。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志2025年2月第34卷第2期