作者：姚然，贾有胜，张曼，谢洋春等， 北京山枕上医疗美容诊所，北京市通州区第二医院放射科，北京清木医疗美容诊所，中国医学科学院整形外科医院面颈中心，哈尔滨市第一医院整形美容科

国内医学美容注射填充剂临床效果的持续时间各不相同，除了年龄、注射产品、注射剂量、注射部位外，主要影响因素是注射剂的成分和人体组织内的生物降解速率。复合纳米羟基磷灰石钙（composite nano-hydroxyapatite calcium,CNHC）是一种具有良好生物相容性的人工组织结构材料[1]，稀释后以注射的方式进行临床治疗的纳米微粒，在医学美容中用于改善面部轮廓和老化。面部老化症状呈多样化，睑颧沟及梨状孔鼻基底区的低凹影响面部的轮廓和面部老化感加重，在医学美容中多用注射填充的方式来改善。2006年，葛亮等报道CNHC是一种完全可生物降解的材料，但目前无客观的成像方法来确认CNHC这种特性。自2021年9月至2022年12月，北京山枕上医疗美容诊所对3例睑颧沟及鼻基底低凹、鼻唇沟纹明显患者，将CNHC与凝胶型透明质酸混合均匀后，注入睑颧沟及梨状孔鼻基底区骨膜上，利用临床常规检查手段CT扫描和三维成像的方法，证实CNHC能完全生物降解，并进行了安全性的评估。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

本组共3例患者。男性1例，女性2例；年龄34~47岁。均为睑颧沟及鼻基底低凹、鼻唇沟纹明显者。CNHC（国械注准20153131017；上海睿星医疗器材有限公司）成分为羟基磷酸钙（hydroxyapatite,HAP）和β-磷酸三钙（β-calciumphosphate tribasic,β-TCP），0.1 g/支。透明质酸凝胶（hyaluronicacid,HA；国械注进20203130096；杭州协合医疗用品有限公司生产）,产品标识浓度为24 mg/ml。本研究获中国医学科学院整形外科医院医学伦理委员会审查批准[（2023）注册第（154）号]。所有患者均对治疗知情同意并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：⑴自愿接受CNHC联合HA复合剂注射者。⑵睑颧沟及鼻基底低凹、鼻唇沟纹明显者。⑶身体健康者。

⑷注射前1周停用非甾体抗炎药物者。⑸睑颧沟、鼻唇沟皱纹严重程度评定量表（wrinkle severity rating scale,WSRS）[2]评估为轻度及以上者。排除注射相关禁忌证及注射区有过相关治疗者。1.3方法

1.3.1制备方法2 ml螺旋注射器抽取2%利多卡因2 ml，注入CNHC（0.1 g/支，取2支）无菌瓶内，充分摇匀后，完全吸出CNHC至螺旋注射器内。静置2 min，待CNHC完全沉淀，排除利多卡因纯清液，完全保留CNHC的沉淀物。牢固连接三通管并连接HA（1 ml/支）注射器，交替按下柱塞手柄20~30次，混合冲程两侧注射器，使CNHC和HA复合剂充分混合均匀[3-4]，再连HA包装内的27 G（TW）X1/2锐针头，备用。

1.3.2注射方式与处理方法注射部位皮肤采用5%复方利多卡因软膏外敷20 min。取半卧位，擦除利多卡因软膏，睑颧沟及鼻基底注射区碘伏液消毒2次。取制备好的CNHC复合剂，从睑颧沟及鼻翼沟外侧进针垂直针达骨膜上，回抽无血后，呈点状球形注射，每部位注射0.5 ml CNHC复合剂（图1），并观察注射点周围的血运变化情况，防止出现血管危象。注射完成后，按压注射针孔，压迫止血，并让注射剂均匀分布。

进针点外涂沫红霉素软膏并冰敷15 min。

1.3.3评价及随访分别于注射前、注射后1 d、注射后14个月拍摄标准照片，并行睑颧沟及梨状孔鼻基底区CT扫描和三维重建。⑴每次随访时，医师根据WSRS[2]对睑颧沟、鼻唇沟皱纹严重程度进行评估。无：无可见皱褶，有连续的皮肤纹线；轻度：皱褶浅，但可见，呈轻微的凹痕，面部皱纹细小；中度：皱褶较深，皱纹清晰，一般情况下可见皱纹及凹痕，但当伸展时皱纹消失；重度：皱褶深而长，皱纹和凹痕显著，伸展时有＜2 mm的可见皱纹；极重度：极其深而长的皱褶和凹痕，严重损害面容,伸展时有2~4 mm清哳可见的V形皱纹。⑵医师和患者分别采用总体满意度量表（general satisfactionscale,GSS）评价满意度，GSS量表设定非常满意、满意、一般、不满意、非常不满意5个等级。

1.4 CT检查方法

1.4.1 CT设备采用联影16排螺旋CT机（型号：UCT510；上海联影医疗科技股份有限公司）。3例患者均在同一台设备上进行螺旋CT扫描。

1.4.2扫描方法采用螺旋扫描，扫描范围从额顶部扫描至下颌骨下缘位置。扫描参数：电压/电流为120 k V/220 m A，扫描层厚/层距为1.25 mm/1.25 mm，螺距2，无间隙容积扫描；扫描时间为15 s。扫描方法：患者仰卧位，头架固定头颅位置。扫描平面平行于内眦连线，选择填充关键部位或最高点作为扫描断层。图像处理：将所获取的原始图像传输至CT影像后处理工作站进行处理并分析。选用多平面重建（multiplanar reconstruction,MPR）技术，从不同角度观察注射物所在的区域，能够显示注射物与邻近组织之间的位置、形态、密度，同时还能分析并发症的存在。通过调节影像对比度，分析注射物是否能导致软组织发生变化。

2结果

2.1安全性及效果观察

CNHC复合剂注射后即刻，均无血肿、栓塞发生；2例注射后24 h，注射区轻度肿胀导致患者稍有不适，随水肿的消退，症状消失；3例患者获随访14个月，均未出现感染、凹凸不平、肉芽肿、过敏反应、迟发性红肿等不良反应。注射前，患者面部睑颧沟、鼻唇沟及梨状孔鼻基底区低凹，呈斜线形的凹陷沟壑，WSRS分级均为中度；注射后1 d，睑颧沟、鼻唇沟、鼻基底凹陷沟壑得到明显改善，明显缓解衰老状态，WSRS分级均为无；注射后14个月，睑颧沟、鼻唇沟、鼻基底凹陷填充效果较注射后1 d减弱，但与注射前比较，凹陷沟壑仍然有较明显改观，WSRS分级均为轻度。见图2。

2.2满意度评价结果患者满意度：注射后6个月，非常满意3例；注射后14个月，满意3例。医师满意度：注射后6个月，非常满意3例；注射后14个月，满意3例。医师与患者的主观判断满意度一致。

2.3 CT扫描结果

注射前：骨膜上平面光滑、未见任何异常密度影像（图3a,b）。注射后1 d：CNHC在睑颧沟及梨状孔鼻基底区骨膜上平面对称性、不规则成团聚集的高密度影像（图3c,d）。注射后14个月：在睑颧沟及梨状孔鼻基底区骨膜上平面光滑、未见任何异常密度影像（图3e,f）。鼻基底同部位同层次影像的CT值：注射前，CT均值=19.5 HU；注射后1 d，CT均值=174.9 HU；注射后14个月，CT均值＝37.4 HU；CNHC密度显著降低，恢复到正常人体软组织密度。同时，注射区未见局部软组织水肿，炎性、纤维化、结节、肉芽肿、区域淋巴结无病理性肿大。MPR影像显示，注射后1 d，CHNC呈不规则状

聚集在睑颧沟、梨状孔鼻翼基底区的骨皮质上，无移位及扩散；注射后14个月，CNHC完全降解，无残留物，骨结构完整，骨皮质连续性良好，未见异常骨密度影像形成。见图4。

3讨论

软组织填充剂具有便捷、高效、立竿见影、可完全降解的特性。随着现代生物技术的发展，临床中软组织填充剂的品种相应增多，医师和患者均在追求更安全、更持久且能有胶原纤维再生的产品。尽管注射填充剂研究已经很广泛，但涉及注射产品在软组织中的定位和降解的生理过程的记载较少。我国对羟基磷灰石的研究始于19世纪80年代，并进行了大量临床应用研究。羟基磷灰石钙注射剂（calciumhydroxylapatite,Ca HA,Radiesse®Merz Pharmaceuticals Gmb H, 德国）于2006年通过美国FDA批准注册，在美容填充领域应用至今已有17年。Ca HA作为软组织填充剂具有极高的生物相容性，无免疫源性，可生物降解，同时还能诱导胶原纤维再生，平均效果持续时间约为15个月[5]。我国生产的CNHC为纳米微粒型安瓿制剂，单独使用不便于注入到组织内，也不便于塑形，故与凝胶型透明质酸混合均匀后能通过注射的方式置入到软组织特定的层次中，使其操作便捷，组织损伤较小，并能提高治疗效率。CNHC与传统的Ca HA相比，NHC具有高比表面积、高表面能、靶向性等特性，同时其表面粗糙度较高、亲和性较强，更易吸附蛋白，表现出更佳的生物相容性（蔡淑云等，2011年）。有研究[6]报道，CNHC在体内的保留时间可通过高温烧结予以调节，与透明质酸协同促进注射部位塑形、胶原的形成，较好地延长填充材料在体内的存留时间。CNHC通过两个阶段的过程实现其美学效果。注射后即刻是由HA凝胶载体提供容积支撑，到6个月后HA的容积支撑作用因材料特性而完全降解[7]。在注射后4个月Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白显著增加，新胶原蛋白和弹性蛋白的最高沉积发生在注射后4个月左右，并在9个月内达到稳定。患者在注射后14个月，睑颧沟、鼻唇沟、梨状孔鼻基底区WSRS分级评估均为轻度。这种作用机制在单次注射后产生的效果与单纯HA相比，能产生更明显和持久的美学效果[8]。

CNHC具有可靠的药代动力学和安全性（李广州和蒋电明，2009年），医学美容应用中仍然对其安全性和可降解性存在担忧。目前，非破坏性的成像技术已经引入临床研究，高分辨率CT扫描为临床提供了可视化的影像，能清晰的反应出异物和软组织密度的不同，CNHC含有钙离子，在CT扫描上能显示出高密度影；还可靶向性的表现出软组织变化，如纤维化、炎症、结节、异物肉芽肿（A Carruthers，2008年）。CT影像可对面部软硬组织进行多维度的立体显示，具有“电子解剖”等定性测量的优点，而且还能准确测量异物的空间距离，具有精度较高、直观等优点[9]，多层螺旋CT有强大的后处理重建方式，如MPR、最大密度投影（maximum intensityprojection,MIP）、容积再现（volume rendering,VR）等。MPR重建图像主要从不同角度（冠状位、矢状位、任意斜位）观察异物所在位置，并且能够很好地显示异物邻近组织器官之间的关系，同时还能了解有否并发症的发生[10]。

CT扫描影像显示，注射睑颧沟及梨状孔鼻基底区骨膜上平面未见任何异常密度影像。CNHC具有高黏弹性，最大程度限制了CNHC从注射部位迁移（H Sundaram，2010年）。注射后的CT扫描图像显示，CNHC在睑颧沟及梨状孔鼻基底区骨膜上产生平面对称性、不规则状成团聚集，呈现出高密度影像，未扩散及移位，具有支撑性。CNHC进入人体后逐渐分解成钙离子、磷酸根离子和水，所有成分都会随着时间的推移而完全降解并通过人体的生理排泄过程消除[11]。在注射CNHC复合剂后14个月，在睑颧沟及梨状孔鼻基底区骨膜上平面光滑平整，未出现骨增生的影像，未见任何异常密度影像，未见CNHC的残留，这证实了CNHC的可完全生物降解特性。

透明质酸在人体中的代谢吸收时间为180～270 d（冉维志等，2015年），之后透明质酸完全代谢消失，而CNHC降解时间在450 d左右，故在透明质酸降解吸收后的注射区仍然有CNHC的存在。注射后14个月时，注射区无透明质酸，不影响观察者从影像上分析CNHC注射物及周边软组织的关系及变化。患者注射后14个月的影像显示，所有CT断层扫描均无CNHC的存在；鼻基底区注射前CT均值=19.5 HU、注射后1 d CT均值=174.9 HU、注射后14个月CT均值＝37.4 HU。骨组织的CT值一般在100~1524 HU，而软组织一般在-100~100 HU（彭文献等，2013年），说明注射区的CNHC完全生物降解后，CT值恢复到正常人体软组织密度。从CT扫描影像上已经看不到CNHC的存在，但患者的美学矫正效果仍然存在，说明CNHC有诱导胶原纤维组织再生的特性；同时患者均未出现注射区局部软组织水肿、纤维化、炎性、结节、肉芽肿及区域淋巴结病理性肿大的影像，故CNHC在人体内不会引起免疫反应及细胞毒性，与人体组织有高度的生物相容性，能完全生物降解，其临床应用的安全性较高。

4结论

CNHC是一种与人体组织具有高度生物相容性，具有胶原再生能力，能完全生物降解、比HA时效性更持久的医学美容注射新材料。CNHC注射到睑颧沟及鼻基底梨状孔骨膜上区，能改善睑颧沟及鼻基底低凹，恢复面部轮廓及年轻化。螺旋CT扫描证实，CNHC在注射区呈现对称性、不规则状成团聚集，具有支撑性，不迁移；在14个月完全生物降解，无残留；在观察期间无不良反应发生；在改善面部轮廓和年轻化治疗中安全性较高、效果明确。CNHC在医疗美容中安全性的观察中，本次研究提供了清晰的方向，但研究的样本量较小，需要更大样本量的多元化研究和统计分析来明确结论的准确性，进一步证实大样本量中CNHC在人体组织中的安全性，并量化CNHC的诱导胶原再生量以及完全生物降解具体时间，为临床医师提供可靠的参考依据。

参考文献略。

来源：姚然,贾有胜,张曼,等.三例面部注射可降解稀释复合纳米羟基磷灰石钙的螺旋CT分析[J].中国美容整形外科杂志,2024,35(01):62-65.