作者：邓爽，甘芳宴，方靖舒，宁乐平等，广西医学科学院，广西壮族自治区人民医院检验科

获得性血友病A(Acquired hemophilia A，AHA)是一种罕见的出血性疾病，其发病机制为机体存在针对凝血因子Ⅷ(FactorⅧ，FⅢ)的抑制性自身抗体，导致凝血功能障碍。据统计，AHA的发生率约为1．5/100万［1］ 。由于该病罕见，临床对其认识不足，易延误诊断，甚至导致患者死亡。活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)纠正试验是筛查FⅢ抑制物的常用方法。FⅢ抑制物具有时间和温度依赖性，温育后延长的APTT纠正试验提示FⅢ抑制物的存在。目前，国内外报道的AHA病例大多为APTT纠正试验温育后延长的典型表现。然而，本院收治了一例APTT纠正试验温育后不延长的AHA患者，现报道如下。

1病历资料

患者女，27岁，因“反复皮肤瘀斑6月余”至我院血液内科就诊。患者自述6个月来反复出现皮肤瘀斑，可自行消退，无牙龈及鼻出血，无月经量增多。既往有类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，ＲA)病史，未使用抗凝药物。体格检查发现上肢有陈旧性瘀斑。

血液学检查显示APTT单独延长，APTT纠正试验即刻可纠正且温育后无明显延长。为明确病因，进一步完善凝血因子、因子抑制物、狼疮抗凝物(Lupus anticoagulant，LA)及抗磷脂抗体等检测。LA和抗磷脂抗体检测结果阴性(表1)。凝血因子检测中仅FⅢ明显降低(表1)，提示FⅢ缺乏可能。

鉴于患者为女性且出血为近期新发，先天性血友病A(hemophilia A，HA)可能性不大。血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)和瑞斯托霉素诱导血小板聚集(Ｒistocetin-induced platelet agglutination，ＲIPA)检测结果正常(表1)，不支持血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)和获得性vWD综合征(acquired vWD syndrome，AVWS)的诊断。FⅢ抑制物检测为35．2 BU/m L(表1)，提示AHA的可能性。然而，患者APTT纠正试验温育后不延长(表1)，与AHA纠正试验温育后延长的典型特点不相符。在第2次就诊时复查APTT纠正试验及FⅢ抑制物(表2)，结果与初诊时一致。

综合分析，患者既往无出血史及家族出血史，近期突发自发性皮下出血，合并不明原因的APTT单独延长，FⅢ活性明显降低，且连续2次FⅢ抑制物检测均为阳性，最终诊断为AHA。经醋酸泼尼松和环磷酰胺治疗9周后，患者病情好转，皮下出血消失，APTT恢复正常，FⅢ活性升至41%，FⅢ抑制物降至＜0．6 BU/m L。

2实验室检查与结果

2．1外院检查结果抗CCP抗体阳性，类风湿因子(ＲF)30 IU/m L。

2．2初诊时检查结果见表1。

2．3 APTT纠正试验情况如表2所示，9月7日、9月19日和9月26日，APTT纠正试验温育后延长均不超过3 s，与FⅢ抑制物纠正试验的典型特点不相符。分别对温育后混合的血浆及混合后温育的血浆进行FⅢ活性检测，FⅢ活性降低程度均超过60%，符合FⅢ抑制物具有时间和温度依赖性抑制作用的特点。10月10日起，APTT纠正试验温育后延长超过3 s，表现为常见的FⅢ抑制物纠正试验特点。

2．4 APTT、FⅢ活性及抑制物水平的变化情况如表3所示，FⅢ抑制物水平与FⅢ活性无明显相关性。在FⅢ抑制物检测中，当剩余因子活性接近50%时，其不随抑制物的稀释倍数增大而升高。

3讨论

本例患者为育龄期女性，以新发的自发性皮下出血为首发症状，考虑其AHA可能与ＲA相关。针对FⅢ的自身抗体多见于全身性自身免疫病，其中与ＲA相关的FⅢ抑制物通常为高滴度［1］ 。

Oleshko等［2］ 的研究发现，64%的AHA患者可检测到抗核抗体，78%的患者至少有一个额外的自身免疫标志物阳性。本例患者FⅢ抑制物滴度高，抗核抗体和抗CCP抗体阳性，与既往报道［2］ 一致。

AHA的诊断基于临床表现和实验室检查。超过95%的患者在诊断时有出血症状，少数患者仅表现为APTT单独延长而无出血表现［3-4］ 。APTT单独延长并非AHA的特异性表现，还需考虑存在内源性凝血因子、激肽释放酶原(PK)/高分子量激肽原(HWMK)、vWF缺乏，或存在抑制物(如因子抗体、LA或抗凝药物)等情况。鉴于大多数AHA患者发病年龄较大，可能正在接受抗凝治疗，因此排除抗凝药物的影响至关重要。对于APTT单独延长的疑似AHA患者，首先应进行APTT纠正试验筛查FⅢ抑制物，随后检测凝血因子、vWF、LA和FⅢ抑制物来明确诊断［5-7］ 。典型的AHA实验室检查结果表现为:APTT单独延长，APTT纠正试验温育2 h后延长(＞3 s)，FⅢ活性降低(50%的病例FⅢ活性＜1%，75%的病例＜5%，所有病例均＜40%)，并可检测到FⅢ抑制物［8-9］ 。抑制物滴度中位数约为8～20 BU/m L，少数病例抑制物滴度极低或极高［10-11 ］ 。Tiede等［8］ 报道AHA患者诊断时APTT为41．9～123．5 s，抑制物滴度为0．7～972 BU/m L。

本例患者就诊初期APTT纠正试验温育后未见延长，不提示存在FⅢ抑制物。但温育后FⅢ活性降低程度超过60%，提示存在针对FⅢ的时间和温度依赖性抑制物。随着治疗的进展，温育后APTT逐渐延长，最终超过3 s。这提示在疾病的初始治疗阶段，可能存在其他影响APTT检测结果的因素，导致FⅢ活性的降低在APTT变化上没有得到准确的反映。因此，APTT纠正试验只能作为初步的筛查试验，温育后APTT不延长并不能完全排除FⅢ抑制物的可能性，必要时仍需进行FⅢ抑制物的检测。APTT纠正试验不能100%区分凝血因子缺乏和抑制物，明确诊断还需结合相应的确认试验进行综合分析［12］ 。APTT纠正试验不能单独用来确定或排除AHA的诊断，还需同时检测FⅢ、FⅢ抑制物和LA［7］ 。

凝血因子检测中单独FⅢ降低除提示AHA外，还需与先天性血友病A(HA)、vWD和AVWS相鉴别［13］ 。vWD和AVWS也可表现为出血和FⅢ降低，但其vWF相关检测异常，且APTT纠正试验和Bethesda法FⅢ抑制物检测均阴性［7-8］ 。此外，还应注意与LA相鉴别。LA可不同程度延长APTT，导致基于APTT的FⅢ活性检测假性降低，也可致基于Bethesda法的FⅢ抑制物检测假阳性。采用ELISA法检测FⅢ及FⅢ抑制物可避免LA的干扰［8］ 。临床表现及APTT纠正试验的结果有助于与LA相鉴别。本例患者为女性，vWF相关指标及血小板黏附功能正常，LA阴性，APTT纠正试验可立即纠正，可排除先天性HA、VWD、AVWS及LA。

本例患者FⅢ抑制物表现为2型非线性动力学特点，即存在快速失活阶段和随后较慢的平衡阶段，抑制物滴度与FⅢ活性无线性关系。在平衡阶段，抑制物不能完全抑制FⅢ，即使存在高滴度抑制物，仍可检测到残留的FⅢ活性。

既往报道约70%的AHA患者经皮质类固醇治疗后可在5～11周内获得完全缓解，低滴度抑制物患者偶有自发缓解的报道［13］ 。本例患者经治疗后APTT恢复正常，FⅢ活性升高，FⅢ抑制物转阴，提示免疫抑制治疗有效，抑制物清除时间为9周。

综上所述，APTT纠正试验作为FⅢ抑制物的筛查试验操作简便，对设备要求低，可指导后续凝血因子和抑制物检测的选择。但APTT可受多种因素影响，APTT纠正试验只能作为初步筛查，不能单独用于排除AHA。对于高度怀疑AHA的病例，即使APTT纠正试验不提示存在FⅢ抑制物，仍应进行FⅢ抑制物等相关检测以明确诊断。

参考文献略。

来源：临床检验杂志2025年2月第43卷第2期