作者：潘嘉慧,史颖莉，复旦大学附属妇产科医院生殖内分泌妇科

一、病例资料

患者,女,17岁,未婚,否认性生活。因“初潮起月经紊乱5年,经期下腹痛2年”于2022年8月10日至我院生殖内分泌门诊就诊。

患者自12岁初潮起月经周期不规律持续5年,5~12d/15~37d,量多,无痛经。末次月经2022年7月30日,量多,淋漓不尽已持续11d,就诊当日出血已减少,自觉头晕乏力,食欲及睡眠欠佳。患者2年前开始出现无诱因性经期下腹痛,以经前一天及经期第1~2天最严重,疼痛呈进行性加重,严重时常伴恶心、呕吐,自行口服非甾体抗炎药止痛效果欠佳。视觉模拟评分法(VAS)评分6~8分,焦虑自评量表(SAS)提示中度焦虑,抑郁自评量表(SDS)提示轻度抑郁。

体格检查:神清,面色萎黄,精神萎靡。生命体征正常平稳,身高158cm,体重49kg,体质量指数(BMI)19.6kg/m2。妇科查体(直肠-腹部诊)未及异常。

经直肠妇科彩色超声:宫前位,大小41 mm×34mm×28mm;内膜厚度9mm,回声欠均;双侧卵巢均可见直径3~8mm卵泡大于12个。血常规示血红蛋白96g/L。生殖内分泌激素、凝血功能、甲状腺功能、肝肾功能、血糖血脂及糖类抗原125(CA125)均未见明显异常。

门诊初步诊断:(1)原发性痛经;(2)异常子宫出血-排卵障碍(AUB-O);(3)轻度贫血。

予就诊当日(月经第11天)开始口服地屈孕酮10mgbid,连续15d,同时口服铁剂纠正贫血,并嘱经净后复诊。药物撤退性出血6d,量中,且痛经程度明显减轻,VAS评分降至3分。该方案治疗半年复诊,患者痛经基本消失,VAS评分1分,月经基本规则,经量中等,焦虑抑郁程度显著改善。

考虑患者病情改善明显,根据药物经济学与尽量减少药物暴露原则,更改地屈孕酮用药方案:月经周期第16天开始,地屈孕酮10mgbid,连用10d。患者2023年8月复诊,此时已使用地屈孕酮长期管理1年,自诉目前痛经症状消失,月经规则,SAS及SDS评分提示正常范围。嘱患者停药并定期复诊,不适随诊。

患者痛经治疗及效果总结于表1。

二、讨论

痛经是一种常见的妇科症状,临床表现为经期或行经前后下腹部疼痛、坠胀[1]。痛经可伴随头痛、嗜睡、睡眠障碍、乳房胀痛、各种身体疼痛等全身症状,以及食欲不振、恶心、呕吐、便秘或腹泻等消化道症状,甚至导致易怒、焦虑和抑郁等情绪障碍,对患者的日常工作、学习、社交、情绪及心理状态等造成很大的影响[2]。

根据盆腔有无器质性病变,痛经分为原发性痛经(PD)和继发性痛经(SD)。SD是继发于盆腔病理性改变或其他病症引起的痛经,最常见于子宫内膜异位症患者,其他病因包括子宫腺肌病、炎症及生殖道梗阻等[3]。PD定义为无盆腔病变情况下出现的与月经相关的周期性下腹痛,通常在初潮后6至24个月开始出现,多为下腹部或耻骨上区域的痉挛性疼痛,可放射至腰部和大腿。疼痛往往自经血出现前后数小时开始,在血流量最大时疼痛程度到达峰值,于月经第2天或第3天消退,通常持续不超过72h[4]。

目前的证据表明,PD的主要发病机制是经期子宫内膜脱落过程中前列腺素F2α(PGF2α)和前列腺素E2(PGE2)在子宫局部合成增加,加剧子宫平滑肌组织痉挛和血管收缩,导致组织缺血缺氧和厌氧代谢物堆积,引起疼痛神经纤维超敏化,触发疼痛感觉[5]。而前列腺素分泌增加则是由于排卵后随着黄体功能逐渐下降,内源性孕酮水平降低导致。孕酮降低导致细胞溶酶体稳定性下降,释放出磷脂酶A2水解细胞膜磷脂,产生大量花生四烯酸,进而促发环氧化酶途径代谢,升高前列腺素浓度,引发疼痛。孕激素水平下降是痛经发生的重要因素之一[6]。

PD在青春期女性中发病率非常高。一项系统评价显示全球10~20岁青少年女性痛经患病率在16%到93%之间,在研究的女孩中,有2%到29%的人感到严重疼痛[7]。有研究报道,在2000名于医院就诊的青春期女性的妇科问题问卷中,以月经问题为主(80.2%),其中,在所经历的月经问题中,痛经是最常见的问题,影响了24.8%的女性[8]。但是青春期女性往往缺乏就医意识,本例患者严重痛经持续2年致情绪障碍,如能尽早接受正确治疗,可早期恢复正常学习和生活。目前,PD的一线治疗方式包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、复方口服避孕药(COCs)和孕激素类药物[9]。NSAIDs通过抑制环氧合酶活性减少前列腺素合成而实现止痛作用,但18%的女性使用NSAIDs对痛经的缓解程度很小或没有缓解,提示NSAIDs可能存在耐药性[10]。此外,NSAIDs长期使用与许多不良反应相关,包括头痛、嗜睡、头晕等神经系统不良反应和包括恶心、消化不良等胃肠道不良反应,所以不推荐长期应用[11]。临床上也常使用COCs治疗痛经,COCs通过抑制排卵和萎缩内膜,减少月经量和前列腺素的产生。但COCs可导致不规则出血、抑郁情绪、头痛、乳房胀痛等不良反应,青春期女性长期使用还需警惕其降低骨密度的风险[12-14]。

本例患者17岁,身高158cm,BMI19.6kg/m2,严重痛经且月经紊乱,伴焦虑抑郁,既往多次使用NSAIDs止痛效果欠佳。综合考虑患者情况后,建议选择地屈孕酮缓解痛经并调整月经。治疗剂量的地屈孕酮不抑制下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)和排卵,对骨量无不良影响,适合用于生长发育阶段的青春期女性。其分子结构和药理作用最接近天然孕酮,对肝脏功能影响小,药物安全性较高,适合长期使用[15]。近年来,国内外多项临床研究证实地屈孕酮对PD的治疗效果,不仅有效降低痛经VAS评分、缓解月经相关的不适症状,同时可诱导规律的月经周期及经期,减少经量,使月经趋于正常[16-17]。

地屈孕酮作为一种孕激素药物,其治疗痛经的机制可能是通过抑制PGF2α和PGE2的产生、抑制雌二醇对缩宫素及加压素的诱导和释放、激活一氧化氮系统和调节细胞膜对离子通透性等细胞途径,进而增加子宫供血供氧、缓解痉挛收缩[17]。此外,体外试验发现地屈孕酮不需通过孕激素受体途径即可直接快速抑制缩宫素和KCL诱导的子宫平滑肌细胞收缩[18]。本例患者使用地屈孕酮1周期后的VAS评分即从6~8分降至3分,治疗半年时痛经基本缓解,治疗1年时情绪障碍情况恢复正常,表明地屈孕酮治疗痛经疗效确切。此外,患者长期经量多伴淋漓不尽以致贫血,在地屈孕酮管理期间月经规律,经量正常,达到双重获益。

综上所述,地屈孕酮在青春期痛经管理中具有较多优势,能显著减轻痛经,有效管理月经。此外,其不良反应少,安全性较高,对生殖内分泌轴影响性小,因此适用于青春期女性长期应用。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志2025年3月第34卷第3期