作者：闫雪莲，唐冰颖，曲　璇，张　宁等，中国医学科学院北京协和医院，烟台毓璜顶医院药学部

１　病例资料

患者７２岁，女性，２０２３年１１月２７日因“心包积液４个月余、胸腔积液１周余”收入北京协和医院老年医学科。既往史：肌酐升高１０余年，高血压病史１０余年，长期口服硝苯地平控释片（３０ｍｇ／次，每日２次），血压控制良好；冠心病病史１５余年，支架植入术后，规律服用阿司匹林（１００ｍｇ／次，每日１次）、口服阿托伐他汀（２０ｍｇ／次，每晚１次）进行二级预防；２型糖尿病病史１０余年，长期口服阿卡波糖，后改为口服利格列汀（５ｍｇ／次，每日１次）。２０２３年１１月１６日因肾性贫血，加用罗沙司他（１００ｍｇ／次，每周３次）。入院查体：体温３６.７℃，血压１３４／７２ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０.１３３ｋＰａ），心率７５次／ｍｉｎ，呼吸频率１８次／ｍｉｎ。神志清，双下肺呼吸音减低，未闻及干、湿啰音及胸膜摩擦音，其余无殊。血常规：血红蛋白（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ，ＨＧＢ）８５ｇ／Ｌ，血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ，ＰＬＴ）３３８×１０９／Ｌ。生化：丙氨酸氨基转移酶（ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＬＴ）２Ｕ／Ｌ，白蛋白（ａｌｂｕｍｉｎ，Ａｌｂ）２９ｇ／Ｌ，肌酐５７３μｍｏｌ／Ｌ，尿素１１.５５ｍｍｏｌ／Ｌ；超敏Ｃ反应蛋白（ｈｉｇｈ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＣ⁃ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｓＣＲＰ）４７.６０ｍｇ／Ｌ，高 敏心肌肌钙蛋白Ｉ（ｈｉｇｈ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃａｒｄｉａｃｔｒｏｐｏｎｉｎⅠ，ｈｓ⁃ｃＴｎⅠ）１１ｎｇ／Ｌ，脑利尿钠肽（ｂｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＢＮＰ）６２５ｎｇ／Ｌ。甲状腺功能：促甲状腺激素（ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）０.０７８μＩＵ／ｍＬ（↓），甲状腺素（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ，Ｔ４）５.９０μｇ／ｄＬ（↓），游离甲状腺素（ｆｒｅｅｔｈｙｒｏｘｉｎｅ，ＦＴ４）０.７９ｎｇ／ｄＬ（↓），三碘甲状腺原氨酸（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ，Ｔ３）０.５１ｎｇ／ｍＬ（↓），游离三碘甲状腺原氨酸（ｆｒｅｅｔｒｉｉ⁃ｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ，ＦＴ３）０.８１ｐｇ／ｍＬ（↓）。该患者的甲状腺激素水平较前显著下降，临床药师考虑与罗沙司他有关，遂停用罗沙司他。次日请内分泌科会诊，考虑正常甲状腺病态综合征可能性大，反三碘甲腺原氨酸（ｒｅｖｅｒｓｅｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ，ｒＴ３）０.３５ｎｍｏｌ／Ｌ（参考范围：０.２４～０.６ｎｍｏｌ／Ｌ），促肾上腺皮质激素（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＣＴＨ）４１.５ｐｇ／ｍＬ （参考范围：１２.０～７８.０ｐｇ／ｍＬ），各项性激素水平正常，生长激素（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）５.０ｎｇ／ｍＬ（参考范围：＜２.０ｎｇ／ｍＬ）、甲状旁腺素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ，ＰＴＨ）１３６.０ｐｇ／ｍＬ（参考范围：１５.０～６５.０ｐｇ／ｍＬ）。停用罗沙司他后１５ｄ再次复查甲状腺功能，结果显示ＴＳＨ、Ｔ４、ＦＴ４均恢复至正常范围内。２０２３年１２月２４日起，患者再次加用罗沙司他（７０ｍｇ／次，每周３次），并于９ｄ后复查甲状腺功能，结果显示甲状腺功能进一步减退（图１），多科会诊考虑甲状腺功能异常与罗沙司他有关，遂加用左甲状腺素（１２.５μｇ／次，每日１次）进行替代治疗。

２　讨论

肾性贫血是慢性肾功能不全的严重并发症之一，其发病机制与肾脏铁代谢异常和肾促红细胞生成素受损密切相关［１］。目前，注射红细胞生成刺激剂（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｇｅｎｔ，ＥＳＡ）、应用静脉或口服铁剂成为主要治疗手段，然而ＥＳＡ存在给药方式不便，保存条件严格，增加全因死亡率、心血管并发症、铁治疗过载和加重感染等风险，其局限性使得临床对新的治疗方法及药物的需求日益突出。多项研究表明，与ＥＳＡ相比，罗沙司他作为新型口服药物的依从性较好，且能够改善铁的可用性并增加红细胞生成，在维持血红蛋白水平、心血管安全性方面均不劣于ＥＳＡ［２⁃６］，但由于其上市时间短，长期获益与风险问题仍有待更多高质量、多中心研究进一步验证。

目前，共有３篇文献报道罗沙司他导致低促甲状腺激素性甲状腺功能减退，病例均为６５岁以上老年患者［７⁃９］。Ｔｏｋｕｙａｍａ等［７］报道１例８５岁甲状腺功能减退的男性患者，长期服用小剂量左甲状腺素维持正常甲状腺功能，治疗肾性贫血过程中，将达依泊汀α注射液调整为罗沙司他（１００ｍｇ／次，３次／周）１个月后，ＦＴ３、ＦＴ４、ＴＳＨ水平均明显降低，停用罗沙司他后，甲状腺激素水平恢复至正常范围内。Ｉｃｈｉｉ等［８］报道１例７７岁亚临床甲减史、接受血液透析的男性患者，长期口服左甲状腺素钠片（３７.５μｇ／次，每日１次）维持治疗，为纠正贫血，将达依泊汀α注射液调整为罗沙司他（１００ｍｇ／次，３次／周），因治疗需求罗沙司他进一步加量至１５０ｍｇ，ＴＳＨ降至０.００６μＩＵ／ｍＬ，ＦＴ４水平亦明显降低，停用罗沙司他且将左甲状腺素钠加量至６２.５μｇ治疗１个月后，ＴＳＨ、ＦＴ４恢复至正常水平。我国于２０２２年首次报道１例８８岁２型糖尿病合并慢性肾脏病的男性患者，怀疑存在老年多病共存引起的低Ｔ３综合征，口服罗沙司他由７０ｍｇ增至１００ｍｇ，治疗３个月后发现，ＴＳＨ由２.８２μＵ／Ｌ降至０.０３２μＵ／Ｌ，ＦＴ３、ＦＴ４低于正常值，停用罗沙司他３周后，ＴＳＨ、ＦＴ３、ＦＴ４均恢复至正常水平［９］。而本例患者为非透析慢性肾脏病５期合并冠心病、２型糖尿病、高血压的老年女性，因肾性贫血加用罗沙司他１２ｄ后发现甲状腺激素水平明显下降，停用２周后复查甲状腺功能，除Ｔ３、ＦＴ３外，其余指标恢复正常，后因肾性贫血无法纠正，再次服用罗沙司他，９ｄ后复查甲状腺功能相关指标再次下降，后加用左甲状腺素替代治疗。本例患者ｒＴ３水平不高，不符合典型低Ｔ３综合征表现。肾上腺及性腺轴激素水平基本正常，与文献报道［９］一致，基本排除药物对下丘脑⁃垂体⁃肾上腺／性腺轴的影响。综上，４例患者在使用罗沙司他之前甲状腺功能均有不同程度异常，而使用罗沙司他导致的甲状腺功能进一步减退在停药后指标恢复呈可逆性。临床上高龄、多病共存患者出现甲状腺功能异常时常被认为低Ｔ３综合征，而忽略药物不良反应。本研究中，临床药师及时发现该患者的甲状腺功能异常可能是由罗沙司他导致的不良反应，因此尽快进行停药、监测及替代治疗处理。甲状腺功能异常的出现和停药后恢复至正常水平的时间均在２周左右，提示对于存在甲状腺功能异常史和／或多病共存的老年患者来说，服用罗沙司他最好在２周内复查甲状腺功能相关指标。２０２３年３月国家药品监督管理局药品评价中心发布药物警戒快讯：日本对罗沙司他说明书进行修订，新增显著中枢性甲状腺功能减退的不良反应，并提示用药后约２周出现中枢性甲状腺功能减退的表现，用药期间应注意对患者甲状腺功能进行密切监测。

研究发现，甲状腺激素受体⁃β（ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃β，ＴＨＲ⁃β）在下调下丘脑促甲状腺激素释放激素（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ⁃ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＲＨ）和垂体前叶ＴＳＨ中发挥主导作用［１０］。罗沙司他与Ｔ３分子结构相似，但由于其存在扩展的疏水性苯基，与ＴＨＲ⁃β的亲和力高于Ｔ３，在垂体和／或下丘脑中产生变构作用，可能抑制ＴＳＨ释放，对甲状腺内部稳态产生影响，导致ＦＴ３、ＦＴ４水平下降［１１］。一项研究发现，罗沙司他可显著降低患者的ＦＴ４和ＴＳＨ水平，但并无甲状腺功能减退的症状，这可能与用药时间较短（平均３２ｈ）有关［１２］。另一方面，罗沙司他可有效增加低氧诱导因子⁃１α的表达，从而抑制代谢继而影响甲状腺功能［１３］。目前罗沙司他对甲状腺功能影响的机制尚未完全明确，仍需进一步探究。

综上，高龄、既往甲状腺功能异常史可能是潜在风险因素，对于此类患者在服用罗沙司他时需特别警惕低促甲状腺激素性甲状腺功能减退这一不良反应。建议服用罗沙司他后２周内复查甲状腺功能相关指标，由于目前报道的病例数过少，罗沙司他引起低促甲状腺激素性甲状腺功能减退不良反应的相关危险因素尚不明确，有待在更多的临床实践中进一步验证。

参考文献略。

来源：闫雪莲,唐冰颖,曲璇,等.罗沙司他导致低促甲状腺激素性甲状腺功能减退一例[J].协和医学杂志,2025,16(02):519-522.