作者：李毅，魏欣，刘轶，刘继红等，山东省淄博市妇幼保健院医学遗传科

染色体异常是胎儿结构异常的重要致病因素之一，尤其是在早期超声筛查中发现的胎儿颈后透明层厚度（nuchal translucency，NT）增加等指标异常时，往往提示潜在的遗传病因。目前早期超声筛查已成为产前诊断的重要手段，可为高风险胎儿提供进一步的遗传学检测指导。报告2例在早期超声筛查中发现NT异常的胎儿，通过综合细胞遗传学与分子遗传学技术明确病因，旨在为类似病例的诊断和生育指导提供借鉴。

1病例报告

1.1病例1 患者女，40岁，孕5产2，因胎儿NT增加且高龄，于2023年8月24日就诊于淄博市妇幼保健院产前诊断中心（我院）。患者末次月经2023年4月1日，自然受孕，单胎妊娠。患者曾胚胎停育2次，原因不详，平素体健，否认家族遗传病史，否认近亲结婚。本次孕12周时，超声检查提示NT为3.7 mm，且预产年龄大于35岁，孕妇签署知情同意书后，于2023年8月29日抽取羊水及父母外周血进行遗传学检测。2023年9月25日胎儿羊水脱落细胞G显带500条带核型结果显示：一线、二线均见1条4号染色体长臂末端增加大片段条带，4号染色体末端35.2区域缺失，q26q35.2区域重复，且两个q35.2端连接形成倒位重复缺失的4号染色体，染色体核型为46,Xn,der(4)del(4)(q35.2)dup(4)(q35.2q26)（见图1），胎儿父母染色体核型未见异常（见图2），胎儿染色体变异为新发突变。胎儿羊水脱落细胞单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array，SNP-array）检测结果显示：检测样本在4q26q35.2区域存在71.762 Mb重复，包含TRAM1L1、NDST3、PRSS12等共179个OMIM基因；在4q35.2区域存在2.802 Mb缺失，包含ZFP42、FRG1、FRG2共3个OMIM基因（见图3）。检测并定位到的拷贝数变异的临床意义通过公共数据库评估突变是否具有致病性，结果显示，4q26q35.2区域的重复为致病性染色体拷贝数变异。在医生充分告知相关风险和病情后，孕妇选择实施治疗性流产。于2023年10月9日对孕妇进行电话随访，患者已于2023年9月26日孕25+3周在外院实施流产手术，自述胎儿外形未见明显异常，电话告知孕妇此次为不良孕产史，再次妊娠建议行产前诊断

1.2病例2患者女，27岁，孕2产0，因NT增厚且无创DNA检测提示性染色体偏少，于2023年8月30日就诊于我院。患者末次月经2023年4月21日。本次单胎妊娠，自然受孕。患者既往药物流产1次，否认近亲结婚，家族中无遗传病史，无吸烟史，平素体健。本次孕13+周时超声检测提示胎儿NT略增厚，为2.6 mm；孕16周时行妊娠中期唐氏筛查，T21、T18及开放性神经管畸形筛查结果均为低风险；孕18周行无创DNA检测，结果提示胎儿性染色体偏少。2023年9月5日胎儿羊水脱落细胞染色体核型示：X染色体短臂末端缺失，p11.1p22.31区域重复，两个p22.33端进行连接，形成倒位重复缺失的X染色体，染色体核型为46,Xn,der(X)del(X)(p22.33)dup(X)(p22.31p11.1)（见图4）。胎儿SNP-array检测结果显示：Xp22.31p11.1区域存在49.414 Mb重复，包含TBL1X、GPR143、SHROOM2、CLCN4等共268个OMIM基因；Xp22.33p22.31区域存在8.872 Mb缺失，包含PLCXD1、GTPBP6、PPP2R3B、SHOX等43个OMIM基因（见图5）。胎儿父母染色体核型未见异常（见图6）。胎儿染色体变异为新发突变，Xp22.31p11.1区域的重复及Xp22.33p22.31区域的缺失均为致病性染色体拷贝数变异。在医生充分告知相关风险和病情后，孕妇选择实施治疗性流产。2023年10月9日对孕妇进行电话随访，患者已于2023年9月29日孕22+1周在外院实施流产手术，自述胎儿外形未见明显异常，电话告知孕妇此次为不良孕产史，再次妊娠建议产前诊断。

2讨论

染色体倒位重复伴末端缺失（inv dup del）综合征是一种罕见且复杂的染色体重排异常，其主要特征是某一染色体臂的重复区域紧接着末端的缺失区域。这种结构异常通常由U型交换机制引起，即减数分裂前染色体姐妹染色单体发生双链断裂，末端融合形成双着丝粒染色体，随后在双着丝粒染色体的不稳定分裂过程中，产生单着丝粒染色体，导致末端缺失和反向重复[1-4] 。本文结合2例患者情况，重点探讨其临床表现、诊断方法、遗传咨询及研究展望。

2.1临床表现染色体倒位重复伴末端缺失的临床表现具有显著的个体差异，具体表型主要由受累染色体区域及基因的剂量效应决定。本文病例1中，染色体4q35.2-qter区域缺失以及4q35.2-q26区域重复，涉及多个已知致病基因。研究表明，4q倒位重复伴末端缺失综合征可能导致发育迟缓、智力障碍、短鼻、小耳畸形及先天性巨结肠等表现[5] 。病例2胎儿的染色体Xp22.31-pter区域缺失和Xp22.31p11.1区域重复可能引发智力低下、语言发育迟缓及女性性早熟[6] 。需要关注的是，本文2例胎儿仅在早期超声检查中发现NT异常，而无其他临床表型。这种情况在文献中较为常见，提示部分患者可能在出生后才表现出相关症状，或受X染色体失活的随机性影响，症状严重程度可能存在变异。

2.2诊断对染色体倒位重复伴末端缺失的诊断需结合细胞遗传学和分子遗传学技术。传统的G显带核型分析可以提供染色体结构异常的宏观视角，但对微小片段变异的检测能力有限。本文病例采用了SNP-array技术，不仅精确定位了重复与缺失的起止位置，还明确了受累基因，为表型预测提供了科学依据[7] 。例如，病例1的重复区域覆盖4q32.1q32.2，涉及TRAM1L1、NDST3和PRSS12等基因，这些基因与内质网功能、脑组织特异性表达及神经发育密切相关[8-9] 。同时，其缺失区域包括ZFP42、FRG1和FRG2基因，这些基因在面肩肱肌型营养不良及染色体稳定性维持中发挥重要作用[10] 。病例2胎儿的重复片段涉及TBL1X、GPR143、CLCN4等基因，与中枢性甲状腺功能减退、眼皮肤白化病和智力障碍相关[11-14] 。

2.3遗传咨询与管理染色体倒位重复伴末端缺失综合征目前尚无特异性治疗方法，管理主要集中于出生后的早期干预及症状缓解。本文2例病例的染色体异常均为新发突变，复发风险较低，但需向家属详细解释可能的预后变异性及潜在的表型严重程度。特别是针对病例2，需警惕异常X染色体失活的可能性。若失活的是正常X染色体，胎儿可能表现出智力障碍、语言发育迟缓等表型；若失活的是异常X染色体，胎儿可能呈现特纳综合征的轻微表现[15] 。因此，遗传咨询应结合家系分析及进一步分子检测，为家属提供全面信息支持。

综上，本文报告了4q和Xp染色体倒位重复伴末端缺失综合征的产前诊断病例，为类似病例的诊断和管理提供了参考。未来可从以下方面开展研究：①大样本数据积累，通过多中心研究，系统分析染色体倒位重复伴末端缺失的表型谱及遗传学特征，为预后评估提供大数据支持；②多组学整合，结合基因组、转录组和蛋白质组数据，深入探讨关键基因的功能失衡及其对细胞和组织的影响；③精准医学应用，开发基于基因剂量失衡的治疗策略，如基因编辑和小分子干预，改善患者生活质量。

参考文献略。

来源：李毅,魏欣,刘轶,等.染色体倒位重复伴末端缺失综合征二例[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2025,44(03):207-210.