作者：郝重阳，刘万超，金紫荷，刘丽颖等，承德医学院，沧州市人民医院儿科

2017年有研究提出CAMK2A（calcium/calmod－ulin-dependent protein kinaseⅡ-alpha）基因（OMIM：114078）变异可致常染色体显性智力发育障碍53型（mental retardation,autosomal dominant 53，MRD53）[ 1] 。

其临床可表现为智力障碍、癫痫发作、行为异常、全面性发育迟缓和肌张力减退等。现报告1例表现为智力障碍、癫痫发作和行为异常的MRD53患儿，是因CAMK2A基因外显子11由胞嘧啶（C）变为胸腺嘧啶（T），导致精氨酸变为半胱氨酸的新发错义突变引起的。以期通过该病例提高临床医生对MRD53的认识，为患儿家庭提供遗传咨询和优生优育指导。

1病例报告

患儿男，9岁2个月，因间断抽搐6年余，行为异常4年余，于2022年2月17日就诊于沧州市人民医院小儿神经专病门诊。患儿系其母第2胎第2产，单卵双胎，孕36周早产，出生时哭声响亮，Apgar评分不详，出生体质量2 600 g，另一胎胎死宫内。患儿3个月龄会抬头，7个月龄会坐，16个月龄会走，1岁会喊爸妈，后语言发育落后，目前口齿不清。患儿1岁时因先天性斜视行手术治疗。家族史未见异常，父母均体健。患儿2岁10个月起病，以癫痫发作为主，表现为刚入睡出现全身抖动、口角抽动、流涎、咬牙、呼之不应，持续约1～2 min缓解，数天至1周发作1次，2015年10月就诊于北京大学第一医院，视频脑电图示：双侧Rolandic区棘波、棘慢波、多棘慢波发放，睡眠期为著；血常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质、血氨大致正常；血尿代谢筛查提示线粒体能量代谢障碍、非酮症性双羧酸尿症、生物素缺乏及营养障碍；智力测验：总智商≤45。诊断为：癫痫；局灶性发作；智力障碍。予口服丙戊酸钠口服液，10 mL/次，每日2次，根据患儿发作次数及形式调整药物及剂量，病情控制良好，动态复查肝肾功能及视频脑电图。患儿5岁出现行为异常，表现为反应减低、无目的跑动、转圈，伴自言自语或不自主发声，于2018年8月就诊于北京大学第一医院，视频脑电图示：双侧Rolandic区及中线区（Cz、Pz）棘波、棘慢波、多棘慢波发放，睡眠期为著，非快速眼动睡眠期放电指数75%。加用氯硝西泮（具体剂量不详），予口服丙戊酸钠口服液加量至12 mL/次，每日2次，发作次数较前减少。

2022年2月17日查体：身高130 cm，体质量30 kg，神志清，精神反应可，营养中等，特殊面容（双眼外眦下斜、眼距宽），周身未见色素脱失斑、牛奶咖啡斑及血管瘤等，心肺腹查体未见异常；四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常存在，病理征及脑膜刺激征均阴性；智力发育落后，语速及反应慢，计算力及记忆力差。2022年2月18日视频脑电图示：睡眠期右侧中央、顶区棘波、棘慢波发放。

该患儿无癫痫发作家族史，为明确诊断，经家属知情同意后，采集先证者及其父母外周血进行全外显子组测序（北京智因东方转化医学研究中心有限公司）。结果显示患儿携带CAMK2A基因c.775(exon11)C＞T杂合变异，突变位点为5号染色体，外显子11由C变为T，导致精氨酸变为半胱氨酸[p.R259C(p.Arg259Cys)(NM_001363989)]，其父母均未发生变异（见图1），该突变为新发突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）《遗传变异分类标准与指南》，该变异初步判定为致病性变异（PS2+PM1+PM2+PP2+PP3）。强致病证据PS2：患儿父母该位点无变异，此变异为新发突变；中等致病证据PM1：错义变异位于致病热点区（突变左右10 bp范围内存在3个以上有害突变）或CCR区域（constrained coding regions）；中等致病证据PM2：在所有正常人群数据库中变异频率小于0.000 5；支持致病证据PP2：GnomAD（Genome AggregationDatabase）数据库中针对错义突变的Z评分≥3.09的基因（评分越高表示相应基因转录本更为保守，发生错义突变后致病的可能性越大）；支持致病证据PP3：两种统计方法预测变异会对基因或基因产物功能造成有害影响。

2讨论

CAMK2A基因编码钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CAMKⅡ）的亚基，CAMKⅡ是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种寡聚蛋白，由不同但相关的亚基α、β、γ和δ组成，每个亚基由1个单独的基因编码，在大脑中含量丰富，尤其是在突触后密度（post－synaptic density，PSD）中。CAMKⅡ形成由4个基因（CAMK2A、CAMK2B、CAMK2G和CAMK2D）编码的4种同工型（a、b、c、d）的同聚或异聚十二聚体[2-3] ，当Ca2 + 结合的钙调蛋白（Ca2+ /CaM）随着细胞内Ca2+ 升高而增加时，Ca2+ /CaM与调节片段的结合使调节片段与激酶结构域分离，随后发生Thr286/287自磷酸化，产生了具有完全活性的自磷酸化CAMKⅡ，可导致CAMK2A功能障碍，从而引起神经发育障碍性疾病的发生，包括焦虑和抑郁、癫痫、孤独症谱系障碍等[4-6] 。

2.1 CAMK2A基因与MRD53通过检索万方数据库知识服务平台、中国知网、维普网、PubMed，检索时间为建库至2024年11月，共检索到3篇文献共19例CAMK2A基因杂合突变的MRD53病例，其中18例新发变异，1例患者为父系DNA缺失；共有11个错义变异（包括1个在3例患者中发现的复发变异），3个剪接位点变异（包括1个在2例患者中发现的复发变异），1个移码变异[1,3,7] 。CAMK2A在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，其基因变异可伴随发育迟滞、智力障碍和行为异常等问题的出现。另外，CAMK2A包括1个激酶结构域、1个调控结构域和1个关联结构域。到目前为止，大多数报道的错义突变都集中在激酶结构域[7] ，本研究中的Arg259Cys突变位点也在该区域。

2.2 CAMK2A基因与神经发育障碍性疾病CAMK2A变异体影响激酶活性的自动抑  制并增加Thr286/287的自磷酸化，具有自磷酸化活性的CAMKⅡ生成增多，从而增强其不依赖于Ca2+ 的活性，影响神经发育。Akita等[3] 对976例智力残疾、癫痫和（或）发育迟缓患者进行全外显子组测序，共发现3例CAMK2A变异体，癫痫发作是3例患者共有的临床表现，患者1为c.635C＞A，3个月龄时癫痫发作，为局灶性阵挛发作伴呼吸暂停，存在身高发育落后及小头畸形；患者2为c.704C＞T，4个月龄时癫痫发作，为局灶性发作伴呼吸暂停，存在心律失常及身高发育落后；患者3为c.817-1G＞A，3个月龄时癫痫发作，表现为眼睛偏向左侧，呈紧张性角弓反张姿势，存在肌张力减退，进行性小脑萎缩，存在身高发育落后。Stephenson等[6] 报告1例孤独症谱系障碍患者存在CAMK2A基因突变，为p.Glu183Val变异体，Glu183Val变异体可减少CAMKⅡ底物磷酸化，异聚体变异体和野生型CAMK2A的Thr286/287自磷酸化水平均降低，这表明该突变体以显性-负性方式起作用。海马神经元中Glu183Val突变体破坏了树突形态和突触传递，表明CAMK2A活性受损与神经发育表型相关[8] 。

本例患儿出现CAMK2A基因c.775(exon11)C＞T杂合变异，临床上表现为癫痫发作、智力及行为异常，以上均表明CAMK2A基因在神经系统发育中具有重要作用。

2.3 CAMK2A基因或可作为MRD53的治疗靶点目前MRD53尚无特效药物治疗，主要为对症支持治疗，基因测序发现的基因变异或为治疗相关研究提供新思路和新方向。研究显示，CAMK2A基因可作为治疗疾病的一个潜在靶点，其过表达减少了肌肉组织中Ca2+ 的积累，导致肌肉湿重比例升高、肌纤维横截面积增大，并使肌肉组织中的胶原沉积显著减少，表明CAMK2A可以减轻肌肉细胞中的钙超载，改善去神经性肌萎缩，CAMK2A可能成为去神经性肌萎缩的一个关键调节靶点[9] 。未来可从CAMK2A基因对神经发育的作用着手，进一步深入研究其对癫痫、发育迟缓等MRD53相关症状的靶向治疗。

综上，本病例丰富了CAMK2A基因突变谱，体现了基因检测在MRD53诊断中的价值。MRD53作为罕见的常染色体显性遗传性疾病之一，主要由CAMK2A基因突变所导致，其临床表型多样，主要特征是内眦赘皮、眼距过宽、斜视、睑裂下斜、智力障碍、癫痫发作、全面性发育迟缓、全身性肌张力减退、失语和运动发育迟缓。临床医生应提高对该病的认识，给予对症支持治疗，对于癫痫发作主要应用抗癫痫发作药物治疗，对于发育及行为障碍应及时进行精准的康复训练。针对MRD53患儿的家庭，即使先证者基因检测为新发突变，在生育下一胎时也建议行遗传学检测，达到精准诊断的同时做到优生优育。

参考文献略。

来源：郝重阳,刘万超,金紫荷,等.CAMK2A基因变异致常染色体显性智力发育障碍53型一例[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2025,44(03):201-203.