作者：彭 茸,黄金园,王 薇,秦 茂等，重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院妇女保健科

产科抗磷脂综合征(obstetricantiphospholipidsyndrome,OAPS)与病理性妊娠密切相关,如流产、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、早产等,OAPS在复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)人群中的发病率约为15%[1]。本研究纳入的病例为首次妊娠,但临床并未重视OAPS从而错过孕早期甲苯胺红不加热血清试验(toluidineredunheatedserumtest,TRUST)一过性阳性和血小板降低的预警表现,孕28周突然出现少见的脑白质病、子痫前期、胎儿生长受限等一系列并发症。本研究通过对该病例孕期检查及危重症抢救过程进行回顾分析,重点探讨OAPS的早期识别策略,以期为妇产科医生规范应用糖皮质激素和羟氯喹积累临床经验。本研究已获得患者知情同意。

1 临床资料

患者,女,26岁,无孕产史。因“停经28周,下肢水肿2周,头痛3d”就诊于本院急诊科。患者2周前无明显诱因出现双下肢水肿,无头痛、视物模糊,自觉胎动正常,自诉血压正常,未重视。3d前出现头痛,血管搏动感,无视物模糊及恶心、呕吐等不适,就诊外院,考虑“偏头痛”,未予以治疗,建议随访。4h前头痛加重,伴视物模糊,呕吐3次,呕吐物为胃内容物,无喷射状。末次月经时间:2023年7月20日,自然受孕。孕期外院规律产检,孕10+4周查TRUST:弱阳性;4d后复查TRUST:阴性。胎儿颈后透明层厚度(NT)检测、无创产前筛查、系统彩超等检查正常。既往史:双眼近视均为400度左右,否认系统性红斑狼疮等风湿性疾病和相关家族史。

入院血压159/90mmHg,立即予硝苯地平片10mg口服降压;尿常规:尿蛋白++,潜血+++,微白蛋白>0.15g/L。产科彩超:宫内妊娠,单活胎,头位,部分胎盘范围局限;羊水指数6.42cm,胎儿脐动脉S/D值增高,大脑中动脉搏动指数(pulsatilityindex,PI)值降低;C反应蛋白(Creactiveprotein,CPR):降低,考虑脑保护效应;母体双侧子宫动脉舒张早期均可见切迹,PI值升高。血小板73×109/L(参考值100×109/L~300×109/L),D-二聚体2.04 mg/L,肌酐79mmol/L(参考值41~73mmol/L),尿酸661mmol/L(参考值155~357 mmol/L),AST43 U/L(参考值13~35U/L)。

术前考虑:(1)子痫前期(重度);(2)胎儿宫内窘迫?(3)胎儿生长受限?(4)梅毒个人史?(5)异常胎盘(胎盘增厚?);(6)孕28周(孕1产0,枕左横位待产);(7)血小板减少。立即急诊剖宫产。新生儿720g,Apgar评分5-8-9分,进入新生儿科继续生命支持。术后胎盘活检结果:单胎胎盘,胎盘过度成熟,胎盘绒毛发育不良,提示母体血流灌注不良。术后产妇转入重症医学科。有创动脉压监测,机械通气;硫酸镁解痉预防产后子痫,尼卡地平静脉泵入控制血压;阿奇霉素预防感染,氨溴索祛痰等治疗,血栓风险评估为极高危,结合脑出血,暂不用低分子子肝素抗凝。

术后1d,患者再次突发头痛加重,视物模糊加重。头颅CT:左侧颞叶、双侧枕顶叶及右侧额叶见大片状低密度影,双侧基底节区、左侧脑室体部旁见斑片状低密度影;右侧顶叶见小片状高密度影,大小约0.5cm×0.3cm;双侧大脑半球对称,灰白质分界清楚,小脑、脑干未见明显异常。各脑室大小、形态如常,脑池无扩大,脑沟无加深,脑中线结构居中。颅骨骨质未见异常。提示:后部性脑白质综合征;右侧顶叶少许出血。复查血常规:血小板48×109/L;CRP:25.35mg/L。自身免疫抗体检测:狼疮抗凝物筛查试验51.7s(参考值31.0~44.0s),狼疮抗凝物确诊实验26.0s(参考值30.0~38.0s),狼疮抗凝物比值1.99(参考值0.80~1.20)。抗核抗体189AU/m L(参考值<40AU/m L),抗SS-A抗体Ig G47.5AU/m L(参考值<20.0AU/m L),抗心磷脂抗体>300AU/m L(参考值<20 AU/m L),抗心磷脂抗体Ig G>120 GPLU/m L(参考值<10PLU/m L),抗β2糖蛋白Ⅰ抗体>300AU/m L(参考值<20AU/m L)。眼底检查:高血压眼底病变3期改变,双眼视盘后极部网膜可见少许出血、双眼黄斑区水肿,中心凹反光可见,稍弱。产妇免疫异常,术后第2天用醋酸泼尼松片20 mg/d治疗,同时继续予以硫酸镁解痉预防产后子痫,尼卡地平静脉泵入联合口服拉贝洛尔片200mg,每天两次;硝苯地平控释片30mg,每天1次,严格控制血压。术后6d,复查血常规:血小板80×109/L,患者顺利出院。出院带药:羟氯喹100mg,每天两次;醋酸泼尼松片10mg/d。

出院诊断:(1)OAPS;(2)胎儿宫内窘迫;(3)子痫前期(重度);(4)高血压危象;(5)妊娠合并脑白质综合征;(6)妊娠合并脑出血;(7)眼底出血;(8)胎儿生长受限;(9)妊娠合并血小板减少;(10)羊水过少;(11)产褥期轻度贫血;(12)产褥期低蛋白血症;(13)早产伴分娩;(14)妊娠28周孕1产1,枕左横位,早产经剖宫产。

2 讨  论

TRUST检测以心磷脂、卵磷脂、胆固醇作为抗原,检测抗心磷脂抗体,可以用于梅毒的非特异性初筛,但诊断梅毒必须满足梅毒螺旋体和TRUST同时阳性。而典型的抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)抗体就包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(抗β2GPⅠ抗体)。该例患者抗心磷脂抗体较正常人高10倍以上,这可能是孕早期查TRUST弱阳性的原因。狼疮抗凝物的阳性预测值更高,抗β2GPⅠ抗体与血栓形成的关系可能比抗心磷脂抗体更密切[1-2]。提示要更重视孕早期梅毒螺旋体阴性,而TRUST阳性孕妇,有条件者建议检查抗磷脂抗体。

该患者孕26周,出现双下肢水肿、头痛,均未重视,2周后出现呕吐,测血压高,尿蛋白++,考虑子痫前期(重度),紧急剖宫产。妊娠期高血压和子痫前期,均与APS有关。APS是自身免疫疾病中与复发性流产密切相关的自身免疫性疾病之一[3],通常分为血栓性APS和产科APS,血管内皮细胞和胎盘滋养细胞中存在大量磷脂,抗磷脂抗体与细胞表面磷脂相结合,会引起内皮损害,引起血小板聚集和消耗,发生血小板减少;另外,抗磷脂抗体会干扰胚胎滋养层的浸润和植入,并激活细胞因子和趋化因子产生、活化补体,从而影响胎盘的供血和胎儿发育,导致子痫前期、胎儿生长受限、流产和死胎[4-5]。该患者彩超提示胎盘局部增厚,同时病理检查显示胎盘过度成熟,胎盘绒毛发育不良,预示APS与发生胎盘功能不全密切相关。

除了血栓和病理妊娠,APS还会引起神经系统非血栓性临床表现。该患者发生脑白质综合征,说明APS对神经系统有影响。APS的临床表现还包括网状青斑、瓣膜性心脏病和肾病,其他不特异的临床表现还包括舞蹈症、认知功能障碍和横贯性脊髓炎等[6]。脑白质综合征属于神经病学病变,其发病原因也和APS有关,APS可能发生自主神经病变、颞叶癫痫和睡眠障碍等[7]。该患者OAPS较为典型,患者存在多种抗体阳性,包括抗核抗体阳性和SSA阳性,在多种自身抗体和妊娠的影响下,最终发生神经系统损害、血小板减少、胎盘发育不良和影响胎儿发育,进一步发生脑白质改变、胎儿宫内窘迫、高血压危象、妊娠合并脑出血、眼底出血、胎儿生长受限和羊水过少等。其中,引起脑出血和眼底出血可能是子痫前期和血小板减少共同作用下的结果。

该病例中抗SS-A抗体阳性,抗SS-A抗体是干燥综合征的特异性抗体,考虑该病例为继发性APS可能性大。通常继发性APS较原发性APS更易发生血小板减少[8]。该病例与文献相符。血小板减少是APS患者常见的临床表现之一,发生率为20%~50%,而严重的血小板减少(<50×109/L)发生率为10%[9]。APS患者血小板减少可能的发病机制包括:(1)继发性免疫性血小板减少,抗磷脂抗体刺激血小板膜上的糖蛋白,特别是GPⅡb/Ⅲa的表达增加,抗β2GPI抗体与受体结合后,诱导血小板的活化与聚集;(2)血小板生成减少,APS可能与嗜血细胞综合征和骨髓坏死相关,引起血小板生成减少;(3)脾内滞留增加,在APS引起的继发性门静脉血栓形成的脾大患者中可怀疑这种情况;(4)血小板消耗增加,抗磷脂抗体可通过内皮细胞和直接激活血小板介导的血管性血友病因子水平上调,使血小板消耗增多[10]。血小板减少并不意味着血栓风险降低,但血小板减少同时又增加了出血风险。OAPS患者孕期出现血小板降低,常常提示母婴预后不良[11]。对于中重度血小板减少的患者,不能使用阿司匹林进行治疗。如果伴有皮下出血、脑出血等,临床上需根据出血情况和血栓情况全面评估,必要时暂停低分子肝素,先使用糖皮质激素类药物治疗,必要时静脉注射免疫球蛋白,血小板升高后再进行抗血小板抗凝治疗。

OAPS患者的治疗方法主要为抗血小板和抗凝治疗,抗血小板治疗的代表药物为阿司匹林,抗凝治疗的代表药物为肝素,羟氯喹和糖皮质激素可用于难治性的OAPS[12]。该例患者术后第2天加用醋酸泼尼松片20mg/d治疗后,病情明显得到控制。羟氯喹均为孕前和孕期较安全的免疫抑制药物,该例患者发现OAPS时间较晚,考虑到羟氯喹起效慢,血小板一度为48×109/L,考虑中重度血小板减少,故未用羟氯喹和阿司匹林,而采用醋酸泼尼松安全剂量(20mg/d)治疗,病情迅速缓解,给予羟氯喹和小剂量醋酸泼尼松出院带药。

综上所述,尽早识别OAPS具有重要意义,当出现以下情况时,应尽快完善抗磷脂抗体检测:(1)梅毒非特异性血清检测阳性;(2)难以解释的血小板减少症;(3)不明原因的血栓事件;(4)发生34周以前子痫、子痫前期、胎盘增厚、羊水过少或胎儿窘迫;(5)3次以上<10周不明原因流产,或>10周不明原因胎死宫内。对于OAPS,孕期抗凝抗血小板治疗的同时,也要密切关注血压、尿蛋白、血常规等,监测并发症发生风险。

参考文献略。

来源：重庆医学2025年4月第54卷第4期