作者：李　娅,周盛萍,陈洪琴,周　容等,四川大学华西第二医院妇产科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,国家卫生健康委员会时间生物学重点实验室(四川大学)

1　病历摘要

患者,36岁,因孕8+6周于2024年5月22日至四川大学华西第二医院门诊就诊。末次月经2024年3月21日,预产期2024年12月28日。G4P0,此次妊娠停经30+d自测尿妊娠试验阳性,超声检查提示宫内早孕。有恶心、呕吐等早孕反应。孕早期无阴道流血、流液,无毒物、射线接触史。既往史:10+年前发现血脂升高,主要是甘油三酯(TG)升高(>28 mmol/L),胆固醇(TC)不高,当地医院给予非诺贝特胶囊200 mg(每日1次),但TG长期波动在3~6 mmol/L;2年前血脂再次显著升高,TG达21+mmol/L,至华西医院内分泌科就诊,根据血脂波动情况先后加用阿昔莫司分散片0.25 g(每日2次)、阿司匹林100 mg(每日1次)至今。10+年前出现乳腺不自主泌乳,无头痛、头晕、视力模糊、视力下降等不适症状,当地医院诊断为“泌乳素瘤”,口服溴隐亭2.5 mg(每日1次)至今。3年前出现多饮、多尿等不适,外院诊断为“2型糖尿病”,糖尿病饮食配合医疗运动,同时服用二甲双胍缓释片1.0 g(每日2次)至今,血糖控制可。家族史:父亲、姑姑均有高脂血症病史。个人史:10+年前因高脂血症、急性胰腺炎、阑尾炎,孕20+周于当地医院引产并行清宫术、阑尾切除术。7年前和4年前分别因个人原因行人工流产术。

此次门诊检查示:血常规、凝血功能、尿常规、肝肾功能、心电图、超声心动图均正常;TG 40.25 mmol/L,TC 13.02 mmol/L;促甲状腺素(TSH)2.094 m U/L,游离甲状腺素(TH)16.67 pmol/L,抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)35.3 U/ml。患者身高163 cm,体质量58 kg,体质量指数(BMI)21.8 kg/m2。请讨论该患者的进一步诊治方案。

2　讨　论

李娅(产科住院医师):该患者36岁,系高龄初产妇,现孕9周,本次妊娠系第4次妊娠,自然受孕,有多次宫腔操作史(人工流产术2次,引产后清宫术1次)。患者此次妊娠意愿强烈,但有多种妊娠期合并症(严重的高脂血症、2型糖尿病、泌乳素瘤等),因此,针对患者目前情况,提请多学科讨论,明确进一步诊疗方案及注意事项,最大程度保障母胎安全。

周盛萍(产科主治医师):妊娠期女性血脂变化有其特点,根据《欧洲心脏杂志》(2024年)发布的《妊娠患者的血脂异常管理指南》,孕早期,大约在孕7周开始,TC和TG水平开始升高,并在孕中期结束时脂质水平达到峰值,至产后24 h内明显下降,产后6周后逐渐恢复至孕前水平。妊娠期生理性高血脂能帮助减少自身蛋白质的分解,从而保证胎儿糖类和氨基酸的供给,满足胎儿生长发育的需求。而孕期血脂异常,在我国现阶段临床上并没有一个统一的诊断标准。参照《Williams Obstetrics》第24版,妊娠期血脂的异常范围为:孕早期TC>5.70 mmol/L,TG>2.18 mmol/L;孕中期TC>7.55 mmol/L,TG>4.20 mmol/L;孕晚期TC>7.95 mmol/L,TG>5.47 mmol/L。妊娠期血脂水平异常升高,会对母儿产生不良影响,妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症及早产等发生风险增加,严重者可能导致急性胰腺炎,同时也影响胎儿的生长发育,增加巨大儿、胎儿窘迫的发生率,严重威胁母胎健康。患者目前孕周仅9周,有多个合并症,其中血脂水平异常升高明显,结合有10+年的高脂血症病史,有效降低血脂(TG和TC)水平是目前急需处理的主要问题,建议到内科进一步诊治。

宋杰(营养科主治医师):患者系妊娠合并脂代谢异常(重度)和2型糖尿病(血糖控制良好),现BMI21.8 kg/m2,除了配合药物治疗外,针对高脂血症和2型糖尿病,饮食疗法也非常重要。根据《成人高脂血症食养指南(2023)》,建议优化核心食物摄入量(如全谷物、蔬菜、水果、肉类、乳制品等),限制非核心食物摄入(如高糖、高盐、高饱和脂肪酸、高能量等),补足关键微量营养素(叶酸、碘等)。饮食疗法的目的是要既能满足孕妇及胎儿能量的需要,又能有效协助血脂的降低和维持血糖在正常范围,而且不发生饥饿性酮症。该患者目前BMI 21.8kg/m2,属于正常BMI范围,根据《妊娠期高血糖诊治指南(2022)》,孕期总增重范围8~14 kg,孕早期增重≤2 kg,孕中晚期每周体质量增长(中位数及范围)0.37(0.26~0.48)kg。此外,建议患者在没有运动禁忌时进行适当运动,如每周至少进行30 min/次,共计150 min的中等强度有氧活动+力量训练,运动形式包括步行、慢跑、游泳等。如果血糖控制欠佳,必要时还可以补充胰岛素来帮助血糖的控制。

祝茜(遗传科副主任医师):患者系重度脂代谢异常,父亲、姑姑均诊断高脂血症,不排除家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH),此病为常染色体显性遗传,父母一方患病,子代有50%几率遗传。需向患者及家属讲明遗传风险,必要时做相关检查。结合患者高龄,孕期建议行羊水细胞遗传学产前诊断,如羊水染色体高通量测序分析、羊水染色体微阵列分析、产前家系全外显子组测序分析等,明确胎儿有无染色体异常或高脂血症遗传风险。

张雨薇(内分泌科主任医师):该患者目前孕周尚小,可收入内分泌科进一步诊治。针对妊娠期血脂水平正常参考值区间,目前国内外尚无统一标准。高胆固醇血症相关的危害产生缓慢,但严重的高脂血症可导致急性胰腺炎,甚至威胁母儿生命。因此,在妊娠期对孕妇血脂进行及时、有效的监测管理至关重要。参照《Williams Obstetrics》第24版,任意时期的孕妇血TG水平高于11.4 mmol/L,即被诊断为重度妊娠期高脂血症。胆汁酸螯合剂(bile-acid sequestrant,BAS)被认为是孕妇使用最安全的降血脂药物。然而,其不良反应,包括便秘、腹痛、食欲不振、消化不良、腹胀、呕吐和胃酸返流,可能会加重正常妊娠期间已经存在的症状,因此其依从性不佳。贝特类药物如非诺贝特[美国食品和药品管理局(FDA)妊娠分级为C]、苯扎贝特一般不用于孕妇,但除外通过饮食控制不能有效降低高脂血症(TG>11.3 mmol/L)而增加母体患急性胰腺炎危险的情况。本例患者有长达10+年的高脂血症病史,既往服用贝特类药物等降脂效果不理想,本次产检中TG测定高达40.25 mmol/L,除配合合理膳食和运动锻炼外,应尽早使用ω-3脂肪酸,其能将TG降低20%~30%,也可降低非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白B,在降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险、心力衰竭、心律失常、心肌病、高血压、心源性猝死等心血管疾病防治中也有获益。

患者孕前就有2型糖尿病,长期口服二甲双胍缓释片1.0 g(每日2次)控制血糖。虽然二甲双胍可通过胎盘进入胎儿体内,但越来越多的研究已经证明二甲双胍在孕期使用的安全性和有效性。该患者是否在孕期继续使用二甲双胍,需和患者及家属沟通。患者3年多以来,血糖控制良好,妊娠后仍需每周至少监测2 d(空腹及三餐后2 h)血糖,并根据血糖水平指导患者饮食和运动,必要时加用胰岛素。根据《妊娠期高血糖诊治指南(2022)》,在医学营养治疗和运动干预1~2周后,孕期血糖控制目标建议为空腹血糖<5.6 mmol/L、餐后2 h血糖<7.1 mmol/L。

垂体催乳素腺瘤系最常见的、目前唯一可通过药物治愈的功能性垂体腺瘤。溴隐亭半衰期短、清除快、且孕期应用证据较多,国际指南共识均推荐催乳素微腺瘤患者发现妊娠即刻停药,而在2014版中国催乳素瘤诊治共识中建议“由于黄体功能维持的需要,应在孕12周后停药”(但缺乏循证依据)。研究证实孕期多巴胺受体激动剂(dopamine agnonist,DA)的使用不增加胎儿流产、畸形等不良结局的发生。正常女性自孕11周开始出现催乳素水平的逐渐增加,至孕晚期升高可达妊娠前的10倍或更高。多数学者认为,妊娠期间的催乳素变化无法准确反映肿瘤增大的情况,因此不推荐孕期常规监测催乳素水平的变化,应根据临床症状(有无头痛、视力下降、视野缺损及海绵窦综合征等表现)评估垂体腺瘤增大的潜在可能,疑似肿瘤增大时推荐行垂体磁共振成像(MRI)平扫检查,警惕发生症状性催乳素瘤增大。建议产科医师根据患者病情适当停用溴隐亭。

周容(产科主任医师):该患者病情复杂,应区分急需明确和解决的问题,制定好整个孕期的监测方案,并根据病情进行调整。首先,患者是第4次怀孕,尚无子女,有强烈的妊娠意愿,应尽快建卡,纳入高危孕产妇管理体系。但目前血脂水平异常升高,仅靠产科医生来处理,显然不行,必须与内分泌科医生密切合作,共同监测患者的病情。非常赞同内分泌科医生的建议,在胎龄小的情况下入内分泌科住院治疗,更好地治疗高脂血症,同时监测血糖水平和泌乳素瘤情况。待病情稳定后(特别是血脂水平有明显下降)后转入产科,建卡并定期产检。其次,该患者存在多个严重威胁母胎健康的妊娠合并症,这对孕期管理提出了更高的要求,即孕期管理要兼顾母儿双方情况,缩短产检间隔时间,增加产检频次。建议该孕妇在孕28周前每2~3周产检1次,孕28~32周每2周产检1次,孕32周后每周产检1次;孕28周后每周胎监1次并数胎动;密切关注血脂、血糖水平,警惕高脂血症所致胰腺炎、糖代谢紊乱所致酮症酸中毒等并发症的发

生;同时要监测胎儿生长情况,避免胎儿生长受限或巨大儿的发生。第三,患者高龄、孕前糖尿病和高脂血症,这些都是发生妊娠期高血压疾病的高危因素,需要密切监测血压,必要时行24 h动态血压监测(需特别关注夜间血压);在孕16周前给予阿司匹林75~100 mg/d预防子痫前期的发生,可用药至36周。第四,该患者有多次宫腔操作史,可通过MRI和定期的子宫颈长度测量排查有无胎盘粘连或植入,以及子宫颈管是否缩短等。第五,该患者为高龄初产妇,建议行产前诊断(羊膜腔穿刺)明确胎儿染色体有无异常,也可以同时行高脂血症遗传检查。

3　后　记

患者随即入住四川大学华西医院内分泌科进一步诊治。入院诊断:①妊娠,孕9周;②脂代谢异常(重度);③2型糖尿病;④泌乳素瘤。入院后再次复查相关指标,TG 23.41 mmol/L,TC 11.75 mmol/L,TSH 4.270 m U/L,腹部普通彩超检查示:右肝减弱回声区,不均匀脂肪肝,胆囊胆汁黏稠,脾脏增大。充分与患者及家属沟通后给予ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊2 g(每日3次)、苯扎贝特0.2 g(每日3次)、地特胰岛素7 U皮下注射(每晚1次)、门冬胰岛素3 U皮下注射(每日3次)、左甲状腺素钠12.5μg(每日1次)。治疗2周后复查TG 5.30 mmol/L,HDL-C 0.61 mmol/L,空腹及三餐后血糖8.6、7.3、7.3、4.6 mmol/L,甲状腺彩超检查未见明显异常,头颅MR结果示垂体右侧份内有一长径约0.3 cm稍长T1长T2信号结节影,垂体柄居中,余未见明显异常。出院后至本院产科建卡,并在内分泌科随访。

该患者建卡后定期产检。孕20周,因子宫颈管缩短(仅1.9 cm)入院行经阴道子宫颈环扎术。行羊水穿刺,染色体微阵列分析未见明显异常。孕37+6周行子宫颈环扎线拆除术。孕38+2周,因腹部发紧7+h以“先兆临产”收入院。入院前4 d(孕37+5周)查TG8.46 mmol/L,TC 7.01 mmol/L。入院后监测胎心、胎动,空腹及三餐后血糖4.2、7.0、5.0、6.6 mmol/L。监测血压波动于115~139/65~89 mm Hg,24 h尿蛋白定量0.138 g,于孕39周行缩宫素应激试验(OCT)了解胎儿宫内储备情况,OCT试验阴性,后自然破膜,羊水Ⅰ度伴血性羊水,宫口开大1 cm,疑似胎盘早剥,预计短时间内无法经阴道分娩,行急诊剖宫产术终止妊娠。术中见羊水Ⅱ度粪染伴淡血性,胎盘部分自然剥离、部分胎盘粘连于宫腔后壁,行人工剥离胎盘,卵圆钳钳夹宫腔残留胎盘组织至肉眼不可见。常规缝合子宫切口后检查子宫质软、呈软口袋状,立即行双侧子宫动脉上行支结扎术。检查胎盘边缘可见5 cm×4 cm陈旧性血凝块压迹,约20 g,手术顺利,术中娩出壹活婴,身长51 cm,新生儿出生体质量3730 g,新生儿Apgar评分1、5、10 min均为10、10、10分。术中出血量400 ml。术后常规静脉滴注头孢美唑钠1 g(每日2次)预防感染,缩宫素及益母草促宫缩治疗。该患者有发生静脉血栓的高风险因素(高龄、剖宫产、2型糖尿病),评估出血低风险后予低分子肝素4000 U皮下注射(每日1次)及双下肢气压治疗预防血栓。术后复查甲状腺功能:TSH 1.289 m U/L,TH 11.68 pmol/L。复查血脂:TG 7.36 mmol/L,TC 5.80 mmol/L。术后3 d一般情况良好予以出院。出院后继续服用钙、铁剂、复合维生素,ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊2 g(每日3次),门冬胰岛素3 U皮下注射(每日3次),左甲状腺素钠口服12.5μg(每日1次),继续预防产褥期血栓,产后内分泌科、营养科随诊,目前,产妇及婴儿情况良好,仍在继续随访中。

参考文献略。

来源：李娅,周盛萍,陈洪琴,等.妊娠合并重度脂代谢异常伴泌乳素瘤和2型糖尿病病案讨论[J].实用妇产科杂志,2025,41(05):370-372.