作者：朱雅文，张鑫，肖丹，陈晓平，四川大学华西医院全科医学中心，四川大学华西医院心脏内科

病例介绍　

患者，男，38 岁，因“声嘶 11 个月，胸痛伴气紧 7 d，加重伴心悸 1 d”于 2024 年 4 月 29 日入四川大学华西医院。患者 2023 年 6 月因声嘶于外院就诊，诊断为甲状腺右侧结节：癌可能性大；右侧颈部淋巴结肿大：癌转移可能性大，并行全麻下甲状腺癌根治术，术后病理示左、右叶甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma, MTC），淋巴结见肿瘤转移。肿瘤基因检查示 RET（rearrangedduring transfection）基因变异（外显子 11：c.1901G>A：p.C634Y）。 2023 年 11 月患者行正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）/CT 发现局部淋巴结、双肺、肾上腺转移，予以塞普替尼靶向药物治疗 2 个月，出现皮肤瘙痒、尿酸明显升高后停用靶向药物。2024 年 4 月22 日患者于外院行经皮穿刺左侧肾上腺病损冷冻消融+活检术（病理结果示肾上腺髓质增生，嗜铬细胞瘤不除外），术后随即出现全身疼痛，以胸、腹部疼痛明显，性质剧烈，伴气紧、心悸、恶心、双手麻木，伴有血压、心率大幅波动，心率由 70 次/min 上升至 170 次/min，血压由 140/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）上升至 220/109 mm Hg。之后患者反复出现胸痛、心悸、血压增高、气紧，同时出现夜间阵发性呼吸困难，间断咳粉红色泡沫痰，伴双下肢水肿，为求进一步诊治，收入四川大学华西医院急诊科后，因血儿茶酚胺明显升高考虑嗜铬细胞瘤转入内分泌科，因患者心力衰竭症状缓解不明显，遂转入心脏内科重症监护室。患者有吸烟史，已戒烟 1 年；否认饮酒史。家族史：父亲已故，有肥厚型心肌病病史；母亲健在；弟弟 33 岁时因肥厚型心肌病去世。姑姑、二叔（已去世）、排行最小的叔父、堂弟均可疑患有肥厚型心肌病。2 位舅舅及 1 位表妹均有甲状腺相关疾病并已行手术，其中 1 位舅舅确诊 MTC。

入院体格检查：体温 36.5℃，脉搏 132 次/min，呼吸频率 30 次/min，血压 100/68 mm Hg，身高 164 cm，体重 83 kg，体质量指数 30.8 kg/m2。神志清晰，精神可，急性病容，皮肤潮湿多汗，半卧位。颈静脉可见充盈，肝颈回流征阳性，左、右甲状腺未触及，颈部可见约 8 cm 手术瘢痕。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及粗大湿啰音。心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音、舒张期奔马律。腹部外形正常，全腹软，剑突下、右季肋区压痛。双下肢轻度水肿。4 月 28 日—5 月 13 日辅助检查结果显示：B 型钠尿肽前体明显升高（20 154 ng/L），肌钙蛋白 T 明显升高（304.0 ng/L）。血尿儿茶酚胺及代谢物明显升高：肾上腺素 165.09 nmol/L，去甲肾上腺素 133.16 nmol/L，多巴胺 2.53 nmol/L，甲氧基肾上腺素 48.90 nmol/L，甲氧基去甲肾上腺素 54.12 nmol/L，3-甲氧酪胺 150.04 pg/mL，尿肾上腺素 67.86 µg/24 h 尿，尿去甲肾上腺素 101.76 µg/24 h 尿，尿甲氧基肾上腺素 372.09µg/24 h 尿。甲状旁腺素升高（11.96 pmol/L），降钙素明显升高（859.60 pg/mL），癌胚抗原升高（25.40 ng/mL）。肾功能、空腹血糖、甲状腺功能、血钙、血无机磷、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、血清及尿清链蛋白、免疫球蛋白定量测定、免疫固定电泳等检查未见明显异常。18 导联心电图：窦性心动过速，左心室高电压，各导联 ST 段未见抬高及压低。动态心电图：窦性心律（平均心率 92 次/min，最快心率 123 次/min，最慢心率 60 次/min），最长 RR 间期 1.484 s，多源性房性早搏 66 次/24 h，成对房性早搏 6 对/24 h，短暂阵发性及非阵发性房性心动过速 3 阵/24 h，多源性室性早搏 10 次/24 h。动态血压：24 h 平均血压 110/66 mm Hg，日昼平均血压 110/66 mm Hg，夜间平均血压 110/66 mm Hg。甲状腺彩色多普勒超声：左侧颈部气管旁弱回声结节，考虑异常长大淋巴结可能性大或其他。专科超声心动图：左心房稍大（左心房内径 37 mm）、室间隔明显增厚（室间隔15～19 mm），主动脉窦部稍增宽，二尖瓣反流（轻度），左心室流出道前向血流稍加速，左心室收缩功能检测值正常，不除外肥厚型心肌病可能。颈、胸、全腹部 CT：甲状腺右侧叶及峡部未见确切显示，甲状腺左侧叶区小片状软组织密度影并强化；右颈根部稍增大淋巴结，右侧颈动脉鞘旁见条片状软组织密度影并轻度强化；双肺散在斑片影、条索影及实变影，双肺散在多发小结节，部分多系转移瘤；肾上腺多发占位病变（图1），以肿瘤性病变可能性大，其中右侧肾上腺占位不除外合并出血可能。

诊疗经过：4 月 29 日—30 日予以重酒石酸间羟胺注射液维持血压（3 mL/h 微量泵泵入）、补液、改善电解质紊乱等对症支持治疗，4 月 29 日—5 月 15 日予盐酸酚苄明控制儿茶酚胺分泌（由 5 mg/次、2 次/d 逐步加量至 30 mg/次、2 次/d）。5 月 13 日经内分泌科、泌尿外科、甲状腺外科、头颈肿瘤科、放射科、核医学科多科会诊后意见汇总：患者考虑多发性内分泌腺瘤 2 型（multiple endoctine neoplasia 2,MEN2），MTC 伴全身多处转移，预后不佳，双侧肾上腺占位手术风险高。经与患者家属沟通后暂不考虑手术治疗，继续予以药物抑制儿茶酚胺分泌。经过治疗后患者心功能相对平稳，肝、肾功能正常，抗感染治疗有效，准备待感染情况进一步改善后考虑复查影像学检查，同时请病理科对患者外院左侧肾上腺活检组织病理检查结果进行会诊，再根据会诊结果至头颈肿瘤科进一步评估肿瘤治疗方案。6 月2 日病理会诊结果示病变部位为左侧肾上腺区；病理诊断为镜下见一些大的不典型细胞呈巢状分布。结合极有限的形态学及免疫组化染色结果，考虑如下：① 少量肾上腺髓质成分；② 不除外嗜铬细胞瘤。免疫组化：广谱细胞角蛋白（−）、上皮膜抗原（−）、S100（支持细胞部分+）、SOX10（−）、类固醇生成因子-1（−）、嗜铬粒蛋白 A（+）、p53（少+）、突触素（+）、细胞增殖相关抗原（个别+）。7 月 2 日通过靶向 68GaDOTATATE（68 镓标记的生长抑素受体类似物）进行 PET/CT显像，结果提示：① 甲状腺癌术后，原甲状腺床区术后改变；右侧下颈部淋巴结倾向肿瘤转移可能。② 双肺结节多数倾向肿瘤转移，部分倾向炎性；双肺慢性炎症；右侧胸膜结节样增厚。③ 双侧肾上腺病变符合神经内分泌肿瘤征象（图1），考虑嗜铬细胞瘤可能性大，部分伴出血。④ 肝内钙化灶；右肾结石。

经积极术前准备，于 7 月 10 日行腹腔镜下右侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。术中完整切除右侧肾上腺肿物并送检。手术顺利，患者术后安返病房。术后病理诊断：右侧肾上腺嗜铬细胞瘤（图1）。免疫组化结果：CD56（+）、嗜铬粒蛋白 A（+）、突触素（+）、上皮膜抗原（−）、S100（支持细胞+）、琥珀酸脱氢酶复合体 B 亚基（无缺失）、广谱细胞角蛋白（−）、细胞增殖相关抗原（+，约 1%）、GATA 结合蛋白 3（+）。结合 RET 基因突变检测结果阳性，最终明确诊断为 MEN2A。

患者术后复查超声心动图提示左心房扩大及室间隔肥厚明显逆转（左心房内径从 37 mm 降至 35 mm；室间隔厚度从 15～19 mm 降至 10～11 mm）。5 月 15 日采集患者及亲属外周血进行检测，基因结果显示患者的 11 号外显子发生杂合错义突变（c.1901G>A），其编码的蛋白质第 634 位氨基酸由半胱氨酸突变为酪氨酸（p.Cys634Tyr）。目前患者家族中未出现相同症状的病例，患者的一个女儿为表现正常的基因突变携带者，另一个女儿及患者三叔均为正常人群。出院后随访：患者胸痛及腹部疼痛、心悸、夜间呼吸困难等症状明显好转，血压控制平稳。

讨论　

MEN2 是一种罕见的常染色体显性遗传病，该病呈家族性或散发性发病，发病率（8～28）/100 万[1-5]。MEN2 分为 2A 型（MEN2A）和 2B 型（MEN2B）这 2 种不同综合征，MEN2A 和 MEN2B 的患病率分别为（13～24）/100 万和（1～2）/100 万[1-5]。MEN2A 根据不同表型可分为4 种亚型，即经典型 MEN2A、伴皮肤苔藓状淀粉样变的MEN2A、伴赫什朋病的 MEN2A 以及家族性 MTC，其中经典型 MEN2A 最为常见[6]。临床上，MEN2A 可同时并发MTC、嗜铬细胞瘤和/或原发性甲状腺旁腺功能亢进。由于不同腺体的肿瘤或者增生先后出现，若未能详细询问病史及完善相应检查，可能会出现疾病漏诊及治疗延迟。因此早期识别及明确诊断 MEN2A，对临床上患者治疗方式选择及遗传干预有重要意义。

本例 MEN2A 患者于 1 年前已行 MTC 根治术，随访行影像学检查时发现局部淋巴结、双肺、肾上腺转移，行经皮穿刺左侧肾上腺病损冷冻消融术后反复发生心悸、阵发性高血压、胸痛伴气紧等不适。经病理证实存在双侧嗜铬细胞瘤（嗜铬粒蛋白 A、突触素与 CD56 同为阳性表达），结合RET 基因突变检测结果阳性，最终明确诊断为 MEN2A。对于合并肾上腺占位的 MTC 患者，不仅需考虑肿瘤转移问题，同时需考虑此时肾上腺占位是否为功能性嗜铬细胞瘤，还需警惕 MEN2 综合征的可能。根据美国甲状腺协会发布的甲状腺髓样癌管理指南修订版[6]和欧洲肿瘤内科学会/欧洲罕见成人实体癌症参考网络发布的嗜铬细胞瘤临床实践指南[7]，鉴别肾上腺嗜铬细胞瘤时，68Ga-DOTATATEPET 显像检测转移灶的检出灵敏度及特异度均高于 123 碘苄胍闪烁成像和 18 氟脱氧葡萄糖 PET 显像[8]，因此本例患者使用 68Ga-DOTATATE PET 显像精准识别了肾上腺占位。本例患者既往诊断 MTC 明确，结合肾上腺嗜铬细胞瘤，进一步采用基因检测，发现 RET 基因突变，最终诊断为MEN2A。MEN2A 的病因是原癌基因 RET 突变激活酪氨酸激酶受体[9]，涉及多个内分泌腺相关细胞不规则生长，临床特征为同时并发 MTC、嗜铬细胞瘤和/或原发性甲状旁腺功能亢进。基本上所有的 MEN2A 患者都会发生 MTC，通常为该综合征的首发表现[10-11]，17%～42%的 MEN2A 病例存在嗜铬细胞瘤[12-19]，3%～11%的患者可能并发原发性甲状旁腺功能亢进[18-20]。嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进的外显率与 RET 基因突变的类型有关[6]。Donis-Keller 等[21]在1993 年首次报道了 MEN2A 是由 RET 原癌基因突变所致。RET 基因突变类型对疾病的诊治也起到重要作用。在95%的病例中，经典型 MEN2A 的 RET 种系突变发生在外显子 10 的密码子 609、611、618、620 或外显子 11 的密码子634[22-24]。本例 MEN2A 患者为 RET 基因 11 号外显子密码634 突变，其嗜铬细胞瘤的外显率随年龄增长而增加，到 30岁时嗜铬细胞瘤的外显率为 25%，到 50 岁时升高至 52%，77岁时外显率可高达 88%[15]。本例 MEN2A 及其家属完善了RET 基因突变检测，可为患者的后续生育、其子代疾病风险预测提供相对明确的指导，结果显示患者的一个女儿存在RET 基因 11 号外显子密码 634 突变，这警示需加强对其进行甲状腺、肾上腺监测，及早发现疾病外显并早期干预。本例患者在肾上腺穿刺后出现了心力衰竭的症状，包括夜间阵发性呼吸困难、咯粉红色泡沫痰、气紧等临床症状，B 型钠尿肽前体及肌钙蛋白 T 明显升高，超声心动图检查提示左心房增大及室间隔明显增厚，无主动脉瓣狭窄。结合患者提供的肥厚型心肌病家族史，初期疑诊为肥厚型心肌病（射血分数保留型心力衰竭），但经过药物治疗及手术干预后，短期内患者左心室肥厚逆转，并且全外显子基因检测未发现肥厚型心肌病常见致病基因突变，因此考虑患者为儿茶酚胺心肌病。既往文献显示嗜铬细胞瘤可持续或间断释放大量儿茶酚胺，造成心肌损害，引起左心室肥大及左心衰竭，常见临床表现包括胸痛、呼吸困难、心悸等[25]，严重者甚至可因儿茶酚胺过量引起心肌病，类似于应激性心肌病[26]。通过早期手术或药物治疗嗜铬细胞瘤后，患者的心脏结构或功能异常可能完全改善[27]。而肥厚型心肌病是一种由基因决定的心肌疾病，最常见（60%～70%）的病因是某个编码心肌收缩的肌节基因突变[28]。在本病例中，患者有肥厚型心肌病家族史，因此基因检测对疾病的诊断和预后判断有重要意义。嗜铬细胞瘤患者中，儿茶酚胺心肌病发生率为 8%～11%，而儿茶酚胺心肌病根据形态及功能表现可分为章鱼壶心肌病（41.7%）、扩张型心肌病（38.7%）、肥厚型心肌病（6.1%）、心肌炎（4.9%）这 4 种类型[25]。心室肌肥厚患者临床上通常表现为活动后呼吸困难、胸痛、疲惫等，严重时可出现端坐呼吸及夜间阵发性呼吸困难。对于早发现早诊断的患者，予以适当药物治疗并切除肿瘤后，病情或许可逆。

总之，需要提高甲状腺外科、内科、肿瘤科等多个科室的医生对 MTC 伴肾上腺占位疾病的整体认识。临床医师在遇到 MTC 患者时，应该全面进行全身系统性影像学检查，必要时应积极联合基因筛查；尤其当 MTC 合并肾上腺占位时可考虑结合功能影像学，优选 68Ga-DOTATATEPET/CT 检查，以早期判断其有无内分泌功能问题。此外，MEN2A 合并左心室肥厚、心力衰竭考虑儿茶酚胺心肌病时，应积极纠正心力衰竭并早期手术切除嗜铬细胞瘤，这样或可逆转左心室肥厚。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

参考文献略。

来源：华西医学 2025 年 6 月第 40 卷第 6 期