作者：宋过，褚和瑜，刘晓丽，吴少军，南京医科大学鼓楼临床医学院心血管内科；南京大学医学院附属鼓楼医院心血管内科

患者，女，５９岁，因“活动耐力下降１０余年，加重伴下肢水肿５ｄ”于２０２３年６月１６日入院，患者１０余年前出现活动耐力下降，当地医院查心脏超声示心室肥厚，冠状动脉造影未见明显异常，予琥珀酸美托洛尔缓释片４７．５ｍｇ，每天１次口服。５ｄ前患者症状加重，稍活动即气喘，伴双下肢水肿，外院查ＮＴ⁃ｐｒｏＢＮＰ升高，服用利尿剂后未见明显好转，患者为求进一步诊治入院。既往系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）和狼疮性肾炎病史３年，规律使用激素和免疫抑制剂治疗。２００３年行腹腔镜下子宫肌瘤切除术。２个兄弟有心肌肥厚病史。

查体：Ｔ３６．５℃，Ｐ７０次／ｍｉｎ，Ｒ２０次／ｍｉｎ，ＢＰ１３２／７２ｍｍＨｇ。双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音，双下肢轻度水肿。实验室检查：Ｂ型钠尿肽４３７．０ｎｇ／Ｌ，高敏肌钙蛋白０．０５４μｇ／Ｌ，肌红蛋白４１．１１μｇ／Ｌ，肌酸激酶同工酶（质量法）１１．２４μｇ／Ｌ；血肌酐（ＳＣｒ）６６μｍｏｌ／Ｌ，尿酸（ＵＡ）３７０μｍｏｌ／Ｌ，尿蛋白（±），肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）８４．５ｍｌ·ｍｉｎ－１·Ｌ－１，２４ｈ尿蛋白１３１ｍｇ；红细胞沉降率（ＥＳＲ）３４ｍｍ／ｈ；抗核抗体胞质颗粒型１∶１００，抗核抗体核颗粒型１∶１０００，抗Ｕ１⁃ＲＮＰ／Ｓｍ抗体（＋），抗Ｓｍ抗体（±），类风湿因子３４．６ＩＵ／ｍｌ，抗ｄｓＤＮＡ抗体（印迹法）（±），抗ｄｓＤＮＡ抗体（酶免法）１９７．１０１ＩＵ／ｍｌ。补体Ｃ３０．７３ｇ／Ｌ，补体Ｃ４０．０８ｇ／Ｌ，补体Ｃ１ｑ１２．９ｇ／Ｌ。α⁃半乳糖苷酶Ａ（α⁃ＧａｌＡ）１．７４μｍｏｌ·Ｌ－１·ｈ－１（正常范围２．４０～１７．６５μｍｏｌ·Ｌ－１·ｈ－１），血浆脱乙酰基Ｇｂ３（Ｌｙｓｏ⁃Ｇｂ３）２．２５μｇ／Ｌ（正常值＜１．１１μｇ／Ｌ）。抗磷脂抗体四项、狼疮抗凝物质、免疫固定电泳（－）。心电图：左室高电压，继发ＳＴ⁃Ｔ改变。２４ｈ动态心电图：窦性心动过缓，平均心率４７次／ｍｉｎ；２７１次房性早搏中１７次成对出现；心室内传导阻滞。心脏超声：肥厚型心肌病（静息状态下未及明显梗阻），左心房增大，二尖瓣、三尖瓣轻—中度及主动脉瓣轻度反流，左室舒张功能减退Ⅱ级（图１Ａ）。斑点追踪超声心动图：左室整体室壁应变值降低（左室二维整体纵向应变值－１４％），室间隔和左室前壁基底段应变值降低明显，左室各节段同步性较差。心脏ＭＲ：左、右房增大，左室侧壁厚度约１．２ｃｍ，室间隔基底段厚度约１．７ｃｍ，左心室射血分数５３％，延迟增强示左心室前壁心中段、外侧壁基底段及心尖部斑片状轻度延迟性强化灶（图１Ｂ、Ｃ、Ｄ）。基因检测结果显示，在Ｘ染色体ＧＬＡ基因（ＮＭ＿０００１６９．３）检出半合子变异位点：ｃ．７７０Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ａｌａ２５７Ｖａｌ），变异评级为疑似致病。患者的儿子及孙女未检出ＧＬＡ基因突变。

眼底照相、听力检查、肌电图及头颅ＭＲ检查（－）。

结合患者的临床表现、实验室检查及基因检测，明确诊断为法布雷病（Ｆａｂｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＦＤ）合并ＳＬＥ。治疗方案：（１）ＦＤ采用酶替代疗法（ｅｎｚｙｍｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ＥＲＴ），阿加糖酶α１２．８ｇ，每２周１次；（２）ＳＬＥ继续采用激素联合免疫抑制剂方案，泼尼松５ｍｇ／ｄ，环磷酰胺０．４ｇ，每３个月１次静脉滴注。经过１年治疗，患者左室心肌应变较前改善（左室二维整体纵向应变值－１２．３％），２４ｈ尿蛋白略有波动，肾功能稳定。

讨　论　

ＦＤ是一种Ｘ连锁遗传病，由于ＧＬＡ基因突变，导致α⁃ＧａｌＡ的底物三己糖酰基鞘（Ｇｂ３）及其衍生物Ｌｙｓｏ⁃Ｇｂ３在心脏、肾脏等组织的细胞溶酶体中堆积，从而导致多器官损害［１］。心脏是ＦＤ常见的受累器官，可表现为心肌肥厚、瓣膜病变和心律失常等［２］。其中，约１／２的男性及１／３女性患者成年后出现左心室肥厚，超声斑点成像显示基底段纵向应变降低、心脏ＭＲｎａｔｉｖｅＴ１值降低等对早期诊断具有重要提示［３］。ＧＬＡ基因检测结合血浆Ｇｂ３和Ｌｙｓｏ⁃Ｇｂ３检测是确诊的关键，有８０％左右的患者可检测到明确的致病性／疑似致病性变异、ＶＵＳ或良性变异［４］。ＳＬＥ是一种自身免疫性疾病，其特征是产生致病性自身抗体和免疫复合物，可影响多个器官或系统，包括肾脏、脑和心血管系统等［５］。其中，ＳＬＥ的心脏受累主要表现为无症状的心包炎［６］。

ＦＤ与ＳＬＥ共病极为罕见，目前仅Ｎａｎｄａｇｕｄｉ等［７］报道了１例ＦＤ合并ＳＬＥ和抗磷脂抗体综合征的患者，以及Ｃｈａｔｒｅ等［８］报道了１例患者在使用激素和羟氯喹治疗ＳＬＥ后发现合并有ＦＤ。ＳＬＥ和ＦＤ在发病机制上存在复杂关联，这种关联可能与Ｇｂ３有关。沉积在细胞溶酶体中的Ｇｂ３可通过与Ｔｏｌｌ样受体结合，激活单核细胞和树突状细胞等关键免疫细胞，从而释放大量促炎因子，增强机体的免疫反应［９］。本例患病初期，未深入探究心肌肥厚病因；其次，ＳＬＥ的多系统表现掩盖了ＦＤ的隐匿进展，直至心脏症状加重方行ＦＤ筛查，最终通过α⁃ＧａｌＡ活性降低、Ｌｙｓｏ⁃Ｇｂ３升高及ＧＬＡ基因突变确诊。文献报道ＦＤ患者的总体诊断延误时间在１５年左右［１０］。因此，对于不明原因心肌肥厚合并自身免疫性疾病患者，需警惕合并ＦＤ可能，重视遗传性疾病的筛查。

ＦＤ的治疗方法主要包括ＥＲＴ、分子伴侣治疗以及基因治疗等。ＥＲＴ通过补充外源性基因重组α⁃ＧａｌＡ来减少Ｇｂ３和Ｌｙｓｏ⁃Ｇｂ３在脏器的积累，是目前首选的治疗方法［１１］。分子伴侣治疗通过口服小分子药物来稳定α⁃ＧａｌＡ，增加其酶活性，因此又称酶增强治疗［１２］。基因治疗、ｍＲＮＡ治疗和底物还原治疗等新技术的进展，未来有望为ＦＤ患者提供更多治疗选择［１３］。在ＥＲＴ的药物中，阿加糖酶α于２０２２年成功进入国家医保药品目录。因此，本例患者接受了阿加糖酶α治疗ＦＤ。同时，继续采用激素联合免疫抑制剂方案治疗ＳＬＥ和狼疮性肾炎。

参考文献略。

来源：疑难病杂志２０２５年７月第２４卷第７期