作者：李洪英，唐琳琳，丁传华，巩平等，山东第二医科大学附属医院药学部，山东第二医科大学附属医院影像中心

脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1] ，每10万院内脓毒症患者中约有189例患者死亡[2] 。脓毒症患者最常见的病原体包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌等[3] 。其中，大肠埃希菌是肠道定植菌，兼性厌氧，产酸产气，致病力强，当肠道黏膜屏障受损、机体免疫力下降时，该菌可侵入肠道外组织、器官，成为机会致病菌而引起感染。目前，国内外可见大肠埃希菌引起气肿性肾盂肾炎[4] 、气肿性膀胱炎[5] 的报道，少见其致全身多发皮下气肿、多部位积气的报道。笔者报道临床药师参与治疗的１例大肠埃希菌致脓毒症伴全身多发皮下气肿、多部位积气的病例，以期为临床处置此类患者提供参考。

1　病历资料

患者，男，42岁，体重59 kg，因发热伴干咳、全身酸痛、乏力5 d入院。患者5 d前无明显原因出现发热、干咳、寒战、乏力，口服布洛芬效果欠佳。1 d前干咳较前加重伴呼吸困难、言语不清，体温 39.8℃，当地医院颅脑CT提示枕部皮下气肿，为求进一步诊治收住入院。患者既往阑尾炎切除术术后30余年，吸烟史20余年，偶有饮酒，否认药物、食物过敏史。

入院体检：体温40℃，脉率（P）135次·min－1，呼吸（R）40次·min－1，血压（BP）106/65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），血氧饱和度（Sp O2）96%。神志一般，精神欠佳，急性面容，呼吸急促。颈部握雪感。听诊双肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，双肺未闻及明显干湿性啰音，克氏征、布氏征阴性。血常规：白细胞（WBC）3.78×109·L－1↑，中性粒细胞百分比（N%）87.4%↑，淋巴细胞绝对值（LYMPH）0.4×109·L－ 1↓，血小板计数（PLT）82×109·L－ 1↓；降钙素原（PCT）73.92 ng·L－1↑； C反应蛋白（CRP）289.58 mg·L－1↑；呼吸道病毒抗体：副流感病毒（1.2.3型）-Ig M 弱阳性；肝功能：谷草转氨酶（AST）127 U·L－1↑，总胆红素（TB）54.2 μmol·L－1↑；肾功能：血肌酐（SCr）91.1 μmol·L－1；动脉血气：p H 7.55↑，二氧化碳分压（PCO2）23 mmHg↓，氧气分压（PO2）88 mmHg， 乳酸3.2 mmol·L－1↑。胸部CT提示“双肺上叶肺炎；双侧颈部、胸膜下、胸壁及纵隔内、椎管内广泛积气；双侧胸腔少量积液、部分包裹”。经ICU会诊后以“重症肺炎”收入ICU。入院诊断：① 脓毒症；② 重症肺炎（社区获得性）？；③ 皮下气肿、椎管内积气；④ 胸腔积液（双侧）；⑤ 肝功能异常。

2　主要治疗经过

入院后，经验性给予莫西沙星0.4 g qd ivd联合头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g q8h ivd抗菌治疗，帕拉米韦0.3 g qd ivd抗病毒及对症支持治疗。入院第3日，患者血压降至75/45 mmHg，予紧急抢救。查血常规：WBC 10.65×109·L－1↑，N% 91.2%↑，PLT  60×109·L－ 1↓；PCT 33.62 ng·L－ 1↑，CRP 264.73  mg·L－1↑。胸腹部CT：双侧肺炎，较前明显加重；双侧颈部、胸膜下、胸壁及纵隔内、椎管内广泛积气，较前明显增多；双侧胸腔积液并双肺下叶局限性肺不张，较前加重；右侧腰大肌、髂肌、腹股沟区及扫及右大腿软组织肿胀、积气。结合症状、体征及相关辅助检查，考虑患者存在脓毒性休克，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，加用亚胺培南西司他丁钠1 g q8h ivd抗感染，并行胸腔穿刺置管引流。胸腔积液常规：浑浊，白细胞计数 960×106·L－1↑，单核 40%，多核60%，李凡他试验（＋）。入院第5日，血培养回示大肠埃希菌，超广谱β内酰胺酶阳性（ESBLs＋）。药敏试验示该菌株对头孢曲松、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑耐药，对头孢哌酮钠舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠、美罗培南、阿米卡星等敏感。予停用莫西沙星、帕拉米韦，加用依替米星0.3 g qd ivd抗感染。第10日，胸腔穿刺液培养示大肠埃希菌，药敏同前；血培养阴性，PCT降至0.827 ng·L－1↑。

入院第12日，患者病情趋于稳定，转入胸外科。第17日，热峰 38.9℃，胸腔脓液培养示铜绿假单胞菌生长，氨曲南中介，哌拉西林钠他唑巴坦钠、左氧氟沙星、阿米卡星、亚胺培南西司他丁钠、美罗培南等敏感。第26日，热峰 38.6℃，胸腹部CT提示积气积液较前减少，血培养阴性，停用依替米星。

入院第28日，患者体温 38℃，右臀部、髋部、右大腿近端肿胀，局部压痛、皮温较对侧高，右大腿前内侧可触及波动感，转入关节外科，予停用亚胺培南西司他丁钠，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g q8h ivd抗感染。第30日，行右臀部、大腿清创与负压封闭引流术，术中见大量脓腔，抽取不同部位脓液送微生物培养。第33日，体温 37.3℃，两份术中脓液标本，其中一份培养示大肠埃希菌、铜绿假单胞菌，另一份培养示铜绿假单胞菌、屎肠球菌，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌药敏同前，屎肠球菌药敏示氨苄西林耐药，万古霉素、利奈唑胺敏感。请临床药师会诊，药师考虑患者无菌部位多次检出大肠埃希菌、铜绿假单胞菌，结合病情考虑两者均为致病菌，屎肠球菌感染不排除。患者发热时间长，建议停用哌拉西林钠他唑巴坦钠升级为美罗培南 1 g q8h ivd持续滴注3 h，规范送检微生物培养，若持续检出屎肠球菌，可加用万古霉素或利奈唑胺。医师嘱加用美罗培南1 g q8h静脉滴注3 h。第39日，再次清创探查并抽取脓液送培养。血常规：WBC 14.77×109·L－1↑，N% 78.4%↑，血培养阴性。第42日，患者无发热，脓液培养示铜绿假单胞菌、屎肠球菌，药敏结果同前。再次请临床药师会诊，鉴于患者目前WBC仍较高，送检标本合格，考虑屎肠球菌为致病菌可能性大，建议加用万古霉素1 g q12h 或利奈唑胺0.6 g q12h ivd。医师采纳，加用万古霉素1 g q12h ivd。胸部CT（D44）：双侧肺炎，较前消失；双侧胸膜下及椎管内少许积气，较前明显减少；双侧胸腔少量积液、较前减少。第45日，再次行右臀部、大腿清创探查，术中见患者创面恢复较好，停负压吸引。第48日，患者体温正常，患肢肿胀减轻。复查血常规：WBC 10.83×109·L－ 1↑，N% 76.5%↑，LYMPH  1.6×109·L－ 1 ；CRP 38.5 mg·L－1↑；肝功能ALT 50 U·L－1，AST 36 U·L－ 1 ，TB 8.29 μmol·L－1； 肾功能SCr 56 μmol·L－1。患者恢复良好，无明显不适，要求回当地医院继续治疗。出院1个月后回访，患者状态良好。

3　讨论

3.1　初始抗感染方案分析　　根据Sepsis3.0[1] ，由感染导致的序贯性器官功能衰竭评估（SOFA）评分较基线急性改变≥2分即可诊断为脓毒症。该患者SOFA评分6分（基线0分），脓毒症诊断明确。拯救脓毒症运动指南（2021版）[2] 指出对疑似脓毒性休克或脓毒症的成人患者，推荐在明确诊断的1 h内立即开展抗感染治疗。脓毒症患者最常见的病原体包括大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌等。对于需入住ICU、无基础疾病的青壮年患者，社区获得性肺炎常见的病原体为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、军团菌[6] ，初始治疗方案推荐青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素或其酶抑制剂复合物、头霉素类、氧头孢烯类、厄他培南等碳青霉烯类，上述药物单用或联合大环内酯类、呼吸喹诺酮类。患者入院查体颈部握雪感，CT示多部位广泛积气，而产气细菌以革兰氏阴性兼性厌氧菌与专性厌氧菌多见，因此，考虑治疗以覆盖阴性菌、厌氧菌为主，同时兼顾非典型病原体。患者入院给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8h与莫西沙星0.4 g qd抗感染，可以覆盖常见革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌及非典型病原体。头孢哌酮舒巴坦钠为时间依赖性抗菌药物，对于严重感染或难治性感染，说明书中推荐该药（2∶1）可用至12 g，即3 g q8h～q6h静脉滴注，莫西沙星作为浓度依赖性抗菌药物，常规采用0.4 g qd的给药方案，因此初始抗感染方案合理。

3.2　患者脓毒症并多部位积气病原学与治疗分析　　患者脓毒症伴全身多部位积气入院，查阅《医学微生物学》[7] ，常见的产气细菌以兼性厌氧菌和厌氧菌为主，产气兼性厌氧菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌等；产气专性厌氧菌包括产气荚膜梭菌、诺维梭菌、腐败杆菌、溶组织梭菌等。患者入院后血培养、胸腔脓液穿刺培养、腿臀清创术中脓液培养均为大肠埃希菌（ESBLs＋），大肠埃希菌属于肠道定植菌，致病力强，可引起组织坏死，气体积聚。患者影像学可见颈胸部软组织间隙、胸腔、纵隔、胸膜下、椎管、右侧腰大肌、右侧髂腰肌、右侧大腿软组织内等全身多部位积气，符合大肠埃希菌全身播散感染的表现。2024年美国感染学会（IDSA）发布的抗菌药物耐药革兰氏阴性菌感染的治疗指南[8] 指出，对于产ESBLs的肠杆菌目细菌引起的尿路以外的重症感染，首选碳青霉烯类抗菌药物美罗培南、亚胺培南西司他丁钠，不建议选择酶抑制剂复合制剂，因为后者与前者相比，患者30 d死亡率更高。因此确定病原学后，及时停用莫西沙星，并将头孢哌酮钠舒巴坦钠及时更换为亚胺培南西司他丁钠1 g q8h，合理。入院第5日，医师考虑患者感染仍较重，加用依替米星0.3 g qd 静脉滴注抗感染。目前，针对产ESBLs大肠埃希菌并没有临床证据支持需要联合使用两种抗菌药物，因此，此时联合使用依替米星无明显指征。依替米星使用20 d后停用，使用时间偏长。入院第28日，患者两次血培养阴性，但仍有发热，医师将亚胺培南西司他丁钠降阶梯为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g q8h静脉滴注。临床药师认为，患者仍存在多部位感染，此时降阶梯时机欠佳，且哌拉西林钠他唑巴坦钠为时间依赖性抗菌药物，发热时应足量4.5 g q6h使用。

铜绿假单胞菌专性需氧，是一种常见的机会致病菌，广泛分布于自然界、医院环境、人和动物体表及肠道中，其感染多见于皮肤黏膜受损部位，如烧伤、创伤或手术切口等。入院第17日，患者胸腔脓液培养示铜绿假单胞菌。入院第30日，患者右臀部、大腿部清创两份脓液标本培养均有铜绿假单胞菌。第33日，临床药师会诊时分析患者同时存在大肠埃希菌与铜绿假单胞菌感染，前期先后使用亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠感染控制不佳，建议将哌拉西林钠他唑巴坦钠更换为美罗培南1 g q8h，并延长滴注时间为3 h。美罗培南与亚胺培南西司他丁钠相比，两者抗菌谱相似，对常见革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和多数厌氧菌均具有强大抗菌活性，对于脆弱拟杆菌等厌氧菌，两者活性相似，但亚胺培南西司他丁钠对革兰氏阳性菌活性更强，美罗培南对革兰氏阴性菌抗菌活性更强[9] ，对于铜绿假单胞菌[10] ，通常美罗培南的敏感性更高，亚胺培南西司他丁钠更易诱导耐药[11] ，这可能与亚胺培南西司他丁钠作用于铜绿假单胞菌使其细胞膜OprD2类膜孔蛋白表达降低或缺失有关。美罗培南为时间依赖性抗菌药物，对脓毒性休克患者建议采用延长输注给药策略[12] ，从而最大程度延长血药浓度超过最低抑菌浓度的时间，发挥最佳抗菌疗效。因此，临床药师建议该患者采用美罗培南静脉滴注3 h，医师采纳，结合外科处理，患者感染逐步得到控制。　　患者转入关节外科后两次术中脓液标本培养发现屎肠球菌。屎肠球菌对多种抗菌药物天然耐药，如头孢菌素、低浓度氨基糖苷类、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、夫西地酸等，一般对万古霉素、利奈唑胺、替加环素等敏感。根据《国家抗微生物治疗指南》（第3版）[13] 推荐，治疗万古霉素敏感的屎肠球菌首选万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，尿路感染时可选呋喃妥因、磷霉素；备选治疗可选用达托霉素、利奈唑胺。万古霉素为亲水性抗菌药物，利奈唑胺为亲脂性抗菌药物，万古霉素血药浓度更高，而利奈唑胺在肺组织、脑脊液、皮肤软组织等部位分布浓度高于万古霉素[14-15] 。该患者培养得到的屎肠球菌对万古霉素与利奈唑胺均敏感，临床药师建议两药均可选用。鉴于医保限制，医师选择加用万古霉素1 g q12h静脉滴注治疗，通过积极外科清创及规范的抗菌药物治疗，患者临床症状明显缓解，感染指标降至接近正常范围，感染得以控制。

3.3　感染源的判断 患者脓毒症伴胸部软组织间隙、胸腔、纵隔、胸膜下、椎管、右侧腰大肌、右侧髂腰肌、右侧大腿软组织等多部位积气，检索发现此类报道少见。患者出院后临床药师电话回访，追问病史，患者一年前有肠梗阻病史，间断肠胃不适，饮食差，自服庆大霉素好转，故未重视。患者入院时血培养为大肠埃希菌，大肠埃希菌血流感染常继发于尿路、腹腔、肠道感染等，回顾病历发现患者前期肺部影像学表现以肺水肿为主，大肠埃希菌由肺部播散入血可能性小。后期胸腔积液、皮肤软组织脓液培养均得到大肠埃希菌，腿部、臀部术中脓液分离得到屎肠球菌。大肠埃希菌为产气细菌，患者影像学检查结果可见全身多处积气，符合大肠埃希菌全身播散表现。患者入院前一周有腹泻病史，影像学提示肠管积气，无尿路不适，综合考虑，大肠埃希菌肠道来源可能性大。患者入院后第1～3日血常规淋巴细胞绝对值均较低，查副流感病毒抗体Ig M 弱阳性，考虑患者前期可能合并副流感病毒感染所致的免疫功能低下，而腹泻导致肠道黏膜受损，为肠道菌群突破肠黏膜屏障播散入血增加了机会。而筋膜间隙组织一般结构疏松，屏障作用弱，感染一旦突破皮肤黏膜屏障进入筋膜间隙，容易沿着间隙快速扩散，进而加剧感染的扩散。临床药师提醒患者留意大便情况，保持大便通畅。

3.4　药品不良反应 抗菌药物使用期间除关注患者疗效外，还应关注药物的不良反应。患者住院期间使用的抗菌药物包括头孢哌酮钠舒巴坦钠、莫西沙星、亚胺培南西司他丁钠、依替米星、美罗培南及万古霉素。其中，头孢哌酮钠舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠、美罗培南对肠杆菌具有良好抗菌活性，长期使用应注意监测有无抗生素相关性腹泻的发生。头孢哌酮钠舒巴坦钠用药期间还需注意有无过敏、凝血功能异常。莫西沙星用药期间应避免与其他易致QT间期延长的药物联用，注意监护患者有无胃肠道不适。依替米星常见的不良反应为肾毒性、耳毒性，不宜长时间使用，用药期间应关注患者听力、定期监测肾功能。万古霉素应缓慢滴注，避免滴注过快引起红人综合征，同时注意避免联合其他肾毒性药物、监测肾功能。患者经抗感染治疗后肝肾功能正常，住院期间无药品不良反应的发生。

4　结论

抗菌药物的尽早使用对脓毒症患者的预后至关重要，同时，了解病原菌的特点及患者的既往病史、用药史，对判断患者感染的病原体有积极提示作用。该病例以大肠埃希菌感染致脓毒症伴全身多部位积气为主线，感染部位积气、病情进展迅速，酷似气性坏疽，熟悉常见产气细菌的特点，可以提高经验治疗的有效性。对于产ESBLs大肠埃希菌引起的重症感染，碳青霉烯类是治疗的首选药物，对脓毒性休克患者建议采用延长输注给药策略。本例患者治疗有效，得益于各科室相互配合，多次清创引流，不断优化抗菌药物使用方案，为临床处置全身多部位积气的重症感染患者提供了一定的参考。

参考文献略。

来源：中南药学2025年 7 月 第23卷 第 7 期