作者：郭泽，刘扬，邓道兴，张晓辉等，北京大学人民医院血液科 北京大学血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中心

自体造血干细胞移植是多发性骨髓瘤的一线巩固治疗,移植后造血重建恢复快,中性粒细胞及血小板一般在2周内植入[1-2]。继发植入不良是造血干细胞移植后的并发症,既往报道绝大部分均为异基因造血干细胞移植术后,自体移植术后合并继发植入不良报道罕见[3]。文章报告1例骨髓瘤患者接受自体造血干细胞移植,移植后早期血细胞植入后再次出现全血细胞减少的诊治经过,总结相关经验,报道如下。

1　临床资料

患者,男,53岁,以“腰背痛1个月”为主诉来院,完善检查诊断为多发性骨髓瘤IgGκ型,DS分期ⅢA,国际分期体系(ISS)分期Ⅱ期,修订的国际分期体系(R-ISS)分期Ⅱ期,第二次修订的国际分期体系(R2-ISS)分期Ⅱ期。患者乳酸脱氢酶正常,初诊骨髓增生活跃,浆细胞比例52%,外周血浆细胞1%,骨髓细胞遗传学检测阴性。初诊合并肺部感染,抗感染好转后于2023年7月开始接受硼替佐米、地塞米松治疗,具体剂量为硼替佐米1.3mg/m2第1、4、8、11天;地塞米松20mg第1~2、4~5、1北京大学人民医院血液科 北京大学血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中心(北京,100044)通信作者:莫晓冬,E-mail:mxd453@163.com 8~9、11~12天。治疗后合并真菌感染,予以伏立康唑治疗后好转。患者第1疗程后出现3级血小板毒性及粒细胞毒性,此后根据骨髓抑制情况间断服用来那度胺。3个疗程后采集自体造血干细胞,采集单个核细胞量12.43×108/kg,CD34+细胞量6.50×106/kg。3个疗程后出现1级神经炎伴疼痛,硼替佐米调整为周方案。2023年11月末给予硼替佐米、地塞米松、来那度胺每周1次方案。2024年1月骨穿检查示骨髓增生活跃,浆细胞0.5%,全片巨核细胞62个。移植前评估疗效非常好的部分缓解。

患者于2024年1月接受自体造血干细胞移植,预处理方案为美法仑140mg/m2。回输CD34+细胞量3.25×106/kg。剩余干细胞继续于液氮罐冻存。患者移植后+6d给予粒细胞集落刺激因子5μg/kg及海曲泊帕乙醇胺片5mg1次/d口服刺激造血。患者白细胞+12d植活,血小板+ 15d植活,移植后+21d血常规示:白细胞计数11.9×109/L,血红蛋白水平118g/L,血小板计数52×109/L。

患者移植后+40d出现发热,体温最高37.6℃,伴有咳嗽、白痰,无明显憋气,就诊北京某三甲医院,化验血常规:白细胞计数0.81×109/L,血红蛋白水平104g/L,血小板计数37×109/L。完善CT检查示双肺细支气管,给予粒细胞集落刺激因子刺激造血、莫西沙星抗感染治疗3d,治疗后仍低热,并新发胸痛,胸痛与呼吸活动明显相关。移植后+44d复查血常规,白细胞计数0.43× 109/L,血 红 蛋 白 水 平 87 g/L,血 小 板 计数5×109/L。为进一步诊治,移植后+45d收入病房。

患者入院后持续高热,体温最高40℃,给予美罗培南联合万古霉素抗细菌治疗,同时由于粒细胞缺乏,给予泊沙康唑预防真菌、阿昔洛韦预防疱疹病毒及复方磺胺甲恶唑预防耶氏肺孢子菌感染。患者+45d血常规示白细胞计数0.48×109/L,中性粒细胞0.01×109/L,淋巴细胞95%,血红蛋白水平84g/L,血小板计数1×109/L,网织红细胞0.0095×106/μL。转氨酶、总胆红素正常,肌酐56μmol/L,甘油三酯0.55mmol/L。凝血检查示纤维蛋白原434mg/dL。铁蛋白736ng/mL。入院完善自身抗体谱阴性、外周血CD55/CD59/ FLARE免疫分型检测粒系、红细胞表达正常范围。骨髓检查:骨髓增生Ⅴ级,全部为淋巴细胞。骨髓免疫分型未见克隆性浆细胞。骨髓瘤相关其他化验检查:血尿免疫固定电泳阴性。

诊断:骨髓瘤(DS分期ⅢA,ISS分期Ⅱ期, R-ISS分期Ⅱ期,R2-ISS分期Ⅱ期),自体造血干细胞移植后,继发植入不良。

进一步完善病原学检查:外周血细小病毒B19、巨细胞病毒、EB病毒、肝炎病毒、甲型/乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、支原体、衣原体、军团菌等病原学PCR均为阴性;血及痰液病原学二代测序阴性,反复血培养阴性。完善胸片未见肺部浸润影。入院抗感染治疗3d后体温恢复正常,但即使每日给予粒细胞集落刺激因子、促

血小板生成素、促红细胞生成素等刺激造血,患者造血仍无恢复迹象。在体温控制后加用糖皮质激素甲泼尼龙1mg/kg/d促造血恢复无效。考虑到该患者有冻存的干细胞,于移植后+76d给予患者回输冻存的自体造血干细胞,回输单个核细胞量6.215×108/kg,CD34+细胞量3.25×106/kg。回输当日白细胞计数0.11×109/L,中性粒细胞0.01×109/L,血红蛋白水平62g/L,血小板计数30×109/L(输注后)。重新回输干细胞10d后(移植后+86d)患者复查骨穿,骨髓活检:造血容量10%,粒系增生低下或者少见,全片未见巨核细胞。

骨髓涂片:增生Ⅴ级,粒/红比值5.4∶1,各系造血成分较入院时骨穿增加,粒系可见早、中、晚幼粒细胞及分叶核细胞分别为7%、29%、17%、1%;早、中、晚幼红细胞分别为1%、2%、7%,成熟淋巴细胞及单核细胞为30%、4%,全片未见巨核细胞。

二次干细胞回输后11d(移植后+87d)患者血细胞出现恢复迹象,白细胞计数0.66×109/L,中性粒细胞0.26×109/L,血红蛋白水平55g/L,血小板计数10×109/L,网织红细胞0.0052×106/μL。二次回输+14d(移植后+90d)患者中性粒细胞≥ 0.5×109/L,血小板计数>20×109/L且此后脱离输注并持续>20×109/L。

患者干细胞移植后+63d出现右侧胸部剧烈疼痛,与呼吸关系密切,复查肺部CT提示右下肺病灶,同时血半乳甘露聚糖试验多次升高至4.37 ~5.42,完善支气管肺泡灌洗送检病原学二代测序提示黄曲霉,考虑肺部真菌感染(临床诊断),采用泊沙康唑静脉输液抗真菌治疗,调整泊沙康唑浓度至持续>1μg/mL。治疗2周后复查胸部CT提示肺部病灶明显吸收,于自体移植后+118d、二次回输后+62d出院,出院时白细胞计数5.6×109/L,中性粒细胞4.0×109/L,血红蛋白水平95g/L,血小板计数106×109/L,序贯口服抗真菌药物。

2　讨论

自体造血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤的重要手段,通常移植后血常规恢复良好[4]。本文报道1例多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植,感染后出现继发植入不良的罕见病例,经过包括自身造血干细胞回输以及支持治疗等措施后获得治愈。按照托马斯造血干细胞移植学第5版,植入不良定义为移植后28d出现的三系或两系血细胞下降[5-6]。参考国内外研究,植入不良分为原发及继发植入不良,其中继发植入不良为粒细胞成功植入后再次出现三系或两系血细胞下降、骨髓增生低下,并排除疾病复发等因素[7]。由于异基因造血干细胞移植后骨髓微环境的复杂性[8],植入不良的既往研究均来源于异基因造血干细胞移植。本例患者在自体移植后血细胞顺利植入,随后在感染后出现血细胞下降,骨髓象呈现骨髓衰竭的特征,排除骨髓瘤复发及继发血液肿瘤可能,仍然考虑符合继发植入不良的诊断。该患者移植后再次出现全血细胞减少,我们进行了继发因素的筛查,患者抗核抗体阴性、抗ENA谱阴,不符合自身免疫病继发的全血细胞减少。患者血清铁、叶酸、维生素B12水平不低,不符合造血原料缺乏导致的全血细胞减少。患者全血细胞减少前有发热病史,病毒感染是移植后继发植入不良最重要的原因之一[9-10]。此例患者高热后出现全血细胞减少,虽然细小病毒及其他多种病原学检测阴性,但仍需考虑病毒感染继发的植入不良可能。多项国内外研究均显示移植后巨细胞病毒感染是移植后继发植入不良的独立危险因素,病毒感染可以直接通过抑制骨髓造血干细胞,导致移植后继发植入不良[11]。患者在全血细胞减少期间检查发现侵袭性肺部真菌感染,但真菌感染并未报道是植入不良的危险因素,考虑患者植入不良、长时间粒细胞缺乏是真菌感染的危险因素。

细胞治疗是植入不良的最重要治疗手段之一。对于异基因造血干细胞移植,供者外周血干细胞回输、CD34+干细胞回输[12-14]等均能有效治疗继发植入不良。但对于自体造血干细胞移植后继发植入不良的患者,由于发病罕见,目前笔者尚未见关于如何治疗的报道,检索国内外已经发表的文献也没有提及细胞治疗用于自体造血干细胞移植后继发植入不良。但嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)后血常规恢复不佳的患者有从回输自体造血干细胞中获益的报道。例如Yan等[15]报道1例骨髓瘤患者CAR-T 治疗后全血细胞减少的患者,在CAR-T治疗后第35天,输注含有3.05×106/kg CD34+细胞的冻存的自体造血干细胞,患者的造血功能于输注后第11天恢复。南卡罗来纳医科大学等对19例接受B细胞成熟抗原-CAR-T治疗后全血细胞减少的患者进行了冻存的自体外周血干细胞回输,中位回输时间为CAR-T治疗后53(24~ 126)d,回输CD34+细胞量为2.75×106/kg(1.76× 106/kg~7.38×106/kg),18例患者获得血细胞恢复,粒细胞、血小板和血红蛋白的中位恢复时间分别为14(9~39)d、17(9~39)d和23(6~34)d[16]。Rejeski等[17]分析了12例淋巴瘤患者CAR-T治疗后出现全血细胞减少(6例)或者持续性粒细胞缺乏/血小板减少的患者,给予冻存的自体外周血干细胞或者异体干细胞的回输,所有患者均未接受预处理,回输后30d粒细胞恢复率为82%,血小板恢复率为60%。因此,参照异基因造血干细胞移植和CAR-T治疗的经验,推测本例患者可能获益于自身冻存的外周血干细胞回输。本例患者既往采集干细胞数量足够,考虑到患者相对年轻,首次移植仅回输了部分干细胞,其余一半干细胞于液氮下进行冻存备用,这为治疗植入后再发全血细胞减少提供了可能。

综上,本文报道1例标危多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植、细胞植入后出现继发植入不良的诊治经过。该并发症虽然发病罕见,但临床起病急、可能导致严重感染等不良预后,而给予自身冻存外周血干细胞回输以及多种治疗支持措施后得以恢复。本例报道有助于积累这一罕见移植后合并症的诊治经验。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略。

来源：:郭泽,刘扬,邓道兴,等.多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植后继发植入不良1例病例报告[J].临床血液学杂志,2025,38(5):412-414,420.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2025.05.015