作者：王瑶，黄珍，黄婷婷，谷书戈等，王菊香温州医科大学附属第二医院育英儿童医院

儿童急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML）的一种独特亚型，以骨髓中异常增生的早幼粒细胞为主要特征，占儿童AML的5%～10%，因砷剂及维甲酸的联合治疗，APL治愈率可达90%以上[1]。其中PML/RARA融合基因阳性的APL为其经典型，随着转录组测序技术（RNA-sequencing/RNA-seq）在临床上的不断应用，PML/RARA融合基因阴性的APL（也称变异型APL）也逐渐被发现。笔者报告1例TBL1XR1/RARB融合基因阳性的变异型APL。

1病例资料

患儿，女，初诊年龄1岁10个月，因“发热3 d，神软半天，惊厥1次”于2022年12月27日首次入院。查体：神志尚清，精神软，面色、口唇苍白，中度贫血貌，全身皮肤未见明显出血点及皮疹，巩膜无明显黄染，眼睑轻度浮肿，双侧瞳孔3 mm，等大等圆，对光反射存，呼吸平稳，浅表淋巴结未及肿大，咽充血，双侧扁桃体I°肿大，未见脓点，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心律齐，心音中，心前区未闻及明显杂音，腹平软，肝脾肋下未及，四肢肌力V级，肌张力正常，颈软，Kernig征（-），Brudzinski征（-），两侧Babinski征（-），膝腱反射（++），毛细血管再充盈时间（capillary refill time,CRT）3 s。 实验室检查，血常规：白细胞17.64×109/L，粒细胞比例15%，淋巴细胞比例24%，单核细胞比例3%，血红蛋白73 g/L，平均红细胞体积84.5 fL，红细胞平均血红蛋白含量27.5 pg，平均红细胞血红蛋白浓度326 g/L，幼稚细胞53%，似异常早幼粒细胞，血小板46×109/L。凝血功能：凝血酶原时间14 s、活化部分凝血酶原时间43.3 s、纤维蛋白原1.87 g/L， D-二聚体＞20 μg/mL。入院后行骨髓穿刺术，骨髓常规：APL，倾向于M3b（图1）。骨髓免疫分型：骨髓中63.6%异常髓系细胞，符合APL。MPO 91.4%、CD33 95.6%、CD13 90.4%、CD11b 0、CD64 78.1%、CD36 5.7%、CD14 24.4%、CD65 22.4%，不表达CD15、CD71、CD61、CD41、GlycophorinA（表1）。染色体：46，XX，N[10]，PML/RARa阴性，RARA重排阴性，RNA-seq：TBL1XR1/RARB阳性。病初考虑为APL，按照《CCCG-APL-2017急性早幼粒细胞白血病治疗研究方案》立即（2022年12月28日）给予全反式维甲酸[ATRA，25～30 mg/（m2·d）分2次口服，实际用量 10 mg，每日1次口服]治疗，治疗第7天（2023年1月3日）融合基因结果回报PML/RARA阴性，故在治疗第8天（2023年1月4日）再次行骨髓穿刺评估：骨髓常规：髓象增生活跃，异常早幼粒细胞占12.5%。同一天加用了亚砷酸氯化钠针[0.2 mg/（kg·d） 静滴，实际用量2.2 mg，每日1次静滴]治疗。化疗第21天（2023年1月19日）评估：骨髓常规：髓象增生明显活跃，异常早幼粒细胞占30.5%，异常早幼粒细胞较前2周前升高，微小残留病变（minimalresiduallesions,MRD）示髓系细胞约占有核细胞的90.25%，比例明显增高，考虑存在发育异常；其中CD11b较初诊时明显升高（初诊时CD116阳性细胞为0，治疗后阳性细胞上升为15.6%，表1）。考虑到患儿为PML/RARA阴性的APL，同时维甲酸+砷剂治疗效果欠佳，在维甲酸诱导分化的第26天（2023年1月23日）化疗方案更改为《国家儿童医学中心（上海）儿童急性髓细胞白血病01方案（NCMCs-AML01）》。

诱导治疗选择DA方案诱导化疗（DA方案：柔红霉素50 mg/m2静滴d1、d3、d5；阿糖胞苷100 mg/m2 q12 h 静滴d1～7；实际砷剂治疗了16 d，后因感染推迟了DA化疗）。DA化疗结束后（2023年2月17日）复查骨髓常规示骨髓增生减低（取材混血）、MRD阴性、TBL1XR1/RARB融合基因转阴，2023年2月21日开始巩固治疗，方案选择了米托蒽醌脂质体+大剂量阿糖胞苷+维甲酸方案化疗（米托蒽醌脂质体 8 mg/m2 d1+大剂量阿糖胞苷3 g/m2/次 q12 h静滴d1～3 +维甲酸45 mg/m2 d1～14 po三联鞘注d1），巩固治疗共4次。在第1次巩固治疗治疗结束、骨髓抑制恢复后，复查骨髓常规示完全缓解、MRD转阴、TBL1XR1/RARB融合基因转阴。结合维甲酸治疗7 d后的骨髓常规及21 d维甲酸+14 d亚砷酸治疗后的MRD结果显示出诱导分化效果，可以判断维甲酸对该病例有一定的治疗效果。维持治疗期间按照CCCG-APL-2017低危组维持方案化疗：复方黄黛片3周→ATRA 6周→复方黄黛片3周→ATRA 6周→复方黄黛片3周[复方黄黛片60 mg/（kg·d）每日3次口服；ATRA 45 mg/（m2·d）分2～3次口服）]，2024年2月28日停药（维持治疗8个月，总疗程14个月）。监测骨髓常规、MRD及TBL1XR1/RARB融合基因持续转阴。

2讨论

PML/RARA阴性APL又称变异型APL，目前报道的变异型APL融合基因包括：ZBTB16/RARA、NPM/RARA、NuMA/RARA、STAT5b/RARA、PRKAR1A/RARA、FIP1L1/RARA、BCOR/RARA、OBFC2A/RARA、TBLR1/RARA、GTF2I/RARA、IRF2BP2/RARA、FNDC3B/RARA、STAT3/RARA、NUP98/RARG、PML/RARG、CPSF6/RARG、RARG/CPSF6、NPM1/RARG/NPM1、TBL1XR1/RARB等[2]。 其中与本病例相同的TBL1XR1/RARB融合基因于2018年由OSUMI等[3]首次提出。TBL1XR1（转导β系1β-连锁受体1）位于3q26，编码WD-40蛋白，具有LiSH结构域。该基因的转录影响了其产物与一些组蛋白、核受体抑制因子（nuclear receptor corepressor,N-COR）和维甲酸甲状腺受体抑制因子（silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors,SMRT）相互作用，降低了它们的抑制功能[4]。维甲酸受体（retinoic and acidreceptors,RAR）分为2个亚组（RAR-RXR），每个亚组又分3个亚型：RARA、RARB、RARG和RXRA、RXRB、RXRG。RARB位于3p24，具有类似于RARA的功能。RARB与RXR形成异源二聚体，与维甲酸反应元件（retinoic acid response elements,RAREs）结合，并在静息细胞中招募辅抑制因子和组蛋白去乙酰化酶靶向基因。RAREs/RXR异源二聚体被维甲酸的生理浓度激活，在胚胎形态发生、细胞生长和发育过程中介导细胞信号传导分化[3]。TBL1XR1/RARB所产生致癌蛋白的作用与PML/RARA相似，并降低了维甲酸途径的转录活性。

TBL1XR1/RARB阳性的APL通常与预后不良和对ATRA耐药性相关[3]，同时表现出对ATRA剂量及时间上的依赖[3]。临床上，不典型APL大多表现为ATRA耐药或部分反应，但在实验室中，人工模拟的X::RARG、X::RARA融合基因均对ATRA反应敏感。有新的研究[5]提出，不典型APL患者中以三段式融合基因形式存在，即X::RAR::X/Y，RAR::X/Y部分导致RAR蛋白的配体结合结构域截短，这在分子机制上解释了这部分患者ATRA治疗效果不佳。目前能检索到TBL1XR1/RARB阳性的APL共10例[3，6-10]，所有病例都显示出对ATRA有部分反应，但结局不完全一致，有2例出现复发[6-7]，其中1例出现2次复发[7]，4例完全缓解[7-10]。本病例也对维甲酸有部分反应，目前停药半年余保持完全缓解状态。

图1 初诊时骨髓涂片（瑞氏-吉姆萨染色，×1 000）

目前变异型APL的治疗没有统一方案，多数按照AML方案化疗（含有蒽环类药物+阿糖胞苷）同时联合ATRA及砷剂，预后结果不尽相同，故还需更多的临床及科研工作者继续探索。

参考文献略。

来源：王瑶,黄珍,黄婷婷,等.TBL1XR1/RARB融合基因阳性急性早幼粒细胞白血病1例[J].温州医科大学学报,2025,55(8):670-672.