作者：李海明，赵雪晴，王永清等，北京市大兴区妇幼保健院妇产科;北京大学第三医院妇产科;国家妇产疾病临床研究中心 

1病例资料

病例1，女性，35岁，2023年5月7日因“停经16+ 2 周， 乏力”急诊就诊，查:血红蛋白60 g/L，考虑“妊娠期重度贫 血”收入北京大学第三医院。患者自然受孕，末次月经时间 为2023年1月13日，NT 0.16 cm，NIPT低风险，高龄，孕妇 拒绝羊水穿刺。早孕7周建档查血红蛋白96 g/L，白细胞 及血小板计数正常，为小细胞低色素性贫血，口服铁剂 治疗。妊娠12+ 3 周血液科就诊，血红蛋白90 g/L，胆红 素正常，可溶性转铁蛋白受体47.13 nmol/L，血清铁 26.1 umol/L，总铁结合力47.1 umol/L，不饱和铁结合力 21 umol/L，铁蛋白196 ng/m L，血红蛋白电泳Hb A2 5.8%，HbF 7.3%，Hb A 86.9%，嘱完善地中海贫血的基 因筛查，暂停铁剂。妊娠16+ 2 周，因重度贫血收住院。 既往史:出生于北京，祖籍河北，13岁时河北当地医院诊 断贫血，血红蛋白90～100 g/L，妊娠前3个月化验结果 血红蛋白91 g/L，为小细胞低色素性贫血，月经量正常， 妊娠前曾诊断为缺铁性贫血，间断铁剂治疗，未规律用药。 查体:体温36.2℃，血压129/76 mm Hg，贫血貌，无自发出血， 孕妇无脱发、皮肤红斑、关节肿痛及眼干、口干、口腔溃疡等， 无光过敏及雷诺现象，肝脾不大。入院完善贫血相关检查， 血红蛋白57 g/L，为小细胞低色素性贫血，红细胞不规则抗 体阳性，β-地中海贫血CD71-72(+A)杂合突变，网织红细 胞4.86%，总胆红素26.7 umol/L，直接胆红素3.9 umol/L， 乳酸脱氢酶529 U/L，直接抗球蛋白试验(Coombs)阳性，输 注红细胞悬液2 u后复查血红蛋白63 g/L。进一步筛查，抗 Ｒo-52抗体、抗SSA抗体及抗SSB抗体均阳性，抗核抗体 斑点型1:320，核仁型1:160;抗双链DNA抗体阴性，免 疫球蛋白M 0.566 g/L，免疫球蛋白E 128 IU/m L，补体C3 0.517 g/L，补体C4 0.112 g/L，标准化dＲVVT比值 1.48，其余抗磷脂抗体均阴性，类风湿因子阴性，C反应蛋白 0.42 mg/d L，红细胞沉降率81 mm/hr，红细胞破碎试验阴 性，24小时尿蛋白定量324 mg/24h。

妊娠期血常规、胆红素、乳酸脱氢酶及尿酸等化验 指标如下页表1所示。 

1.1诊断及鉴别诊断

住院期间因重度贫血行血液科，风湿免疫科，产科 多学科会诊，考虑贫血原因为β-地中海贫血合并自身免 疫性溶血性贫血，妊娠期处于自身免疫性疾病活动状 态，主要从以下几方面进行鉴别:

缺铁性贫血:从13岁开始发现贫血20余年，呈轻- 中度贫血，在多家医院诊断为“缺铁性贫血”，间断口服 铁剂治疗;早孕开始血常规提示小细胞低色素性贫血， 血红蛋白、红细胞压积、红细胞平均体积、平均血红蛋白 含量均低于正常，血清铁蛋白升高，口服铁剂2周无效， 故不符合缺铁性贫血。

营养不良性贫血:患者无慢性疾病史，无偏食，血常 规的特点为小细胞低色素性贫血，血清叶酸和维生素 B12结果正常，不符合营养不良性贫血。

地中海贫血:祖籍河北，贫血的特点呈现明显的小 细胞低色素性贫血，根据孕期血清铁、铁蛋白、血叶酸 和维生素B12结果，排除缺铁性贫血和营养不良性贫 血;血红蛋白电泳示血红蛋白A2升高，基因筛查提示 β-地中海贫血CD71-72(+A)杂合突变，符合地中海 贫血诊断。

自身免疫性溶血性贫血:抗Ｒo-52抗体、抗SSA抗 体及抗SSB抗体均阳性，抗核抗体斑点型1:320，核仁型1:160，补体C3 0.517 g/L，补体C4 0.112 g/L;标准化 dＲVVT比值1.48，红细胞自身抗体阳性，通过输血治疗 无效，总胆红素及间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高，网 织红细胞4.86%，Coombs试验阳性，考虑该诊断。 

1.2治疗

妊娠16+ 2 周因重度贫血入院后，考虑到远离妊娠足 月，检查结果提示患者自身免疫疾病活动期合并重度溶 血性贫血，随着孕周的进展，母胎不良事件(如母体心力 衰竭、子痫前期、胎儿生长受限及胎儿窘迫等)发生风险 显著升高，建议终止妊娠。在知晓上述风险后，孕妇及 家属表示要求继续妊娠。考虑给予免疫抑制剂、预防血 栓、纠正贫血等治疗;注射免疫球蛋白20 g/d，连续3 天，口服醋酸泼尼松60 mg Qd、硫酸羟氯喹0.2 g Bid，嘱 出院后产科门诊及风湿免疫科门诊定期复诊，监测孕妇 血压、尿蛋白、肝功、血常规及风湿免疫相关指标，监测 胎儿宫内情况。患者血红蛋白与用药的关系如图1 所示。

妊娠20+ 5 周复查血红蛋白86 g/L，血沉及CＲP正 常，肝肾功正常，尿蛋白阴性，抗dsDNA阴性，免疫球蛋 白Ig M低，补体C3、C4低，口服阿司匹林100 mg Qd，他 克莫司早2 mg晚1 mg，硫酸羟氯喹0.2 g Bid，泼尼松改30 mg/d逐渐减量至15 mg/d维持，2周后复查血红蛋白 95 g/L，其余指标无明显变化。

胎儿生长发育方面:从妊娠22周起，超声检查提示 胎儿出现发育迟缓，妊娠23+ 6 周胎儿相当于妊娠22+ 1周。抗SS抗体阳性，对胎儿心脏影响主要是房室传导 阻滞(atrioventricular block，AVB)和心脏结构异常。孕 期动态查胎儿超声心动，无异常;妊娠25+ 3 周因腹痛、少 量阴道出血，以先兆流产住院进行保胎治疗，口服硝苯 地平抑制宫缩，超声提示:胎儿生长受限，胎儿脐动脉舒张 期血流消失，胎盘弥漫性回声不均，加低分子肝素6000 iu Q12 h抗凝治疗。妊娠25+ 6 周因胎儿生长受限、高龄，行 羊水穿刺查胎儿染色体正常。

妊娠26+ 3 周超声提示胎儿相当于妊娠23+ 2 周，脐动 脉舒张期血流持续消失，双侧子宫动脉舒张期可见切 迹，胎盘回声不均。血常规:血红蛋白98g/L，网织红细 胞2.19%，网织红细胞绝对值94.6×109/L，血沉正常， 免疫球蛋白Ig A、Ig G、Ig M正常，尿酸417 umol/L，补体C3 0.716(正常0.85～2)，尿蛋白+，血压143/82 mm Hg，考虑 子痫前期，给予硫酸镁解痉，降压，停阿司匹林口服，评估 靶器官受损情况，促胎肺成熟治疗，监测血压及尿蛋白。 妊娠27+ 1 周，胎心监护出现频繁胎心减速，诊断为胎儿窘 迫;同时孕妇出现血压波动，尿蛋白定量1.154 g/24 h，估 计胎儿体重600 g，建议终止妊娠，行引产术。孕27+ 2 周娩 出死婴，体重650 g，流产后24小时尿蛋白定量3.568 g/24 h，流产后血压仍有波动，口服拉贝洛尔及硝苯地平联合 降压，流产后HGB 86 g/L。

流产后继续口服他克莫司1 mg Bid、硫酸羟氯喹0.2 g Bid、泼尼松15 mg/d，流产后1周血压降至正常，妇产科 及风湿免疫科门诊定期随访，拟流产后2月于风湿免疫 科复查相关指标。 

2讨论

妊娠期贫血会严重危害母儿健康，贫血病因很多， 以缺铁性贫血最常见，长江以南地区地中海贫血也较为常见，巨幼细胞性贫血及溶血性贫血较少见。对于轻或 中度小细胞低色素性贫血，可以首选铁剂试验性治疗， 一般治疗2周后血红蛋白升高，提示为缺铁性贫血，铁 剂治疗无效者应进行鉴别诊断。地中海贫血是由于血 红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失所引起的溶血性 贫血，是常见的单基因遗传病之一［2 ］ ，如果实验室检查提 示小细胞低色素性贫血，但血清铁正常或升高，铁蛋白正 常，血红蛋白电泳异常，通过基因检测可确诊。单纯地中 海贫血很难发生重度贫血，据报道只有3%的妊娠合并 β-地中海贫血携带者的血红蛋白水平低于80 g/L［3 ］ 。自 身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia， AIHA)是一类免疫介导的获得性溶血性贫血，由于患者 自身产生针对自身红细胞的病理性抗体并造成红细胞 被免疫破坏，超过骨髓代偿时发生的贫血，国外报道 AIHA在人群中的发病率为(0.8～3)/10万［4 ］ ，在妊娠 期发生率在1/5万［5 ］ 。AIHA诊断主要基于贫血和溶 血，如网状红细胞增多、低触珠蛋白、血乳酸脱氢酶升 高、间接胆红素升高和直接抗人球蛋白试验(direct antiglobulin test，DAT)阳性。

该患者早孕期间出现贫血，诊断为小细胞低色素性 贫血，口服铁剂2周后，复查血红蛋白呈下降趋势，血清 铁蛋白升高，血清铁及总铁结合力正常，不符合缺铁性 贫血的特点，进行地中海贫血筛查，发现血红蛋白电泳 HbA25.8%，HbF 8.7%，HbA 85.5%，地中海贫血基因 分析为β-地中海贫血CD71-72(+A)杂合突变。通过输 血，血红蛋白恢复不满意，化验指标网织红细胞大于4%， 红细胞自身抗体阳性，总胆红素大于17.1umol/L，间接胆 红素及乳酸脱氢酶升高，提示可能存在溶血性贫血，结 合Coombs试验阳性，多种自身免疫性抗体阳性，考虑存 在AIHA，其原发疾病为自身免疫性疾病，当前病情处于 活动期。

地中海贫血与自身免疫性溶血性贫血是两种不同 类型的溶血性贫血，其病因和病理机制不同，妊娠期可 能因雌孕激素和免疫状态的变化会产生一定的相互作 用。有报道认为，β地中海贫血会增加自身免疫性疾病 的发病风险［6 ］ ，其机制是β珠蛋白基因位于11号染色 体的p15.5基因，而一些已被证明发挥免疫调节作用的 基因则位于非常靠近该基因的位置［6 ］ 。以下是两种疾 病在妊娠期可能的相互作用机制:(1)妊娠期生理变化: 妊娠期雌激素与孕激素水平升高，通过上调B淋巴细胞 活化因子(如BAFF)，激活B细胞信号通路，促进浆细 胞增殖及抗红细胞抗体的分泌。此类自身抗体与红细 胞膜抗原结合后，通过补体介导的细胞毒作用或巨噬细 胞吞噬效应，加剧红细胞破坏，诱发或加重溶血性贫血。 (2)从铁代谢调控角度分析:一方面，妊娠期母体对铁的 需求显著增加(胎儿生长、血容量扩充等)，而β-地中海 贫血患者因无效红细胞生成及反复输血治疗，常存在铁过载(血清铁蛋白＞1000μg/L);另一方面，自身免疫 性溶血性贫血(AIHA)的慢性溶血过程可释放大量游离 血红蛋白，进一步干扰铁调素对肠道铁吸收的负调控作 用，加剧铁代谢紊乱。铁过载状态可通过Fenton反应产 生活性氧簇，损伤红细胞膜脂质及膜蛋白，形成“氧化 应激-溶血加重-铁代谢失衡”的恶性循环。(3)红细 胞缺陷:地中海贫血的红细胞因珠蛋白链合成缺陷导致 细胞膜结构异常(如氧化损伤、膜脆性增加)，可能更容 易被自身抗体(如AIHA中的温抗体或冷抗体)识别并 破坏。AIHA产生的温抗体(IgG)或冷抗体(IgM)靶向 红细胞表面抗原(如Ｒh抗原或血型糖蛋白)，通过补 体激活或巨噬细胞吞噬破坏红细胞。(4)免疫激活: 地中海贫血患者因长期输血或慢性溶血，可能产生同 种抗体(如抗红细胞抗体);某些地中海贫血相关的基 因突变(如α或β珠蛋白基因缺失)可能导致红细胞 表面抗原异常，触发自身免疫反应;妊娠期炎症因子 (如IL-6、TNF-α)水平升高可能激活B淋巴细胞，产生 交叉反应性自身抗体;妊娠期母体免疫系统处于相对 耐受状态(如Th2细胞因子优势、调节性T细胞增 加)，可能影响AIHA的自身免疫活性，但也可能因免 疫失衡导致AIHA复发或加重。

在育龄妇女中，自身免疫性疾病(antoimmune disease，AID)总体发生率约0.5%～2.0%［7 ］ ，妊娠合并 自身免疫性疾病会导致母胎不良妊娠结局，妊娠还会使 自身免疫性疾病病情加重。有研究表明，妊娠本身可以 导致25%～30%的未分化结缔组织病(UCTD)复发［8 ］ ， 妊娠期由于激素水平变化及免疫调节状态的改变，AID 的多种组织特异性和非组织特异性抗体对血管内皮、结 缔组织和胎盘的作用，会导致不良妊娠结局。研究报 道［9 ］ UCTD的患者中，早产、子痫前期、小于胎龄儿、晚期 妊娠丢失等不良妊娠事件发生率显著升高(OＲ=3.98， 95%CI:1.59-9.49)。在AID疾病活动期妊娠，妊娠者 发生并发症的发生风险较病情稳定期显著升高［10 ］ 。 本例孕妇在妊娠16+ 2 周出现重度贫血，考虑为地中 海贫血合并自身免疫疾病活动状态。通过针对自身免 疫疾病活动状态导致的溶血性贫血进行治疗，最初病情 比较平稳，血红蛋白明显上升，但在孕中期逐渐出现胎 儿生长受限，并最终出现早发子痫前期提前终止妊娠。

妊娠期地中海贫血叠加自身免疫性溶血性贫血是 临床罕见疾病，两者均表现为溶血性贫血，且容易漏诊。 对于妊娠期贫血，通过血常规初步分析贫血类型，了解 红细胞参数MCV、MCH、MCHC、红细胞分布宽度在贫血 诊断中的意义，熟悉血清铁、铁蛋白在小细胞低色素性 贫血中的应用价值，提高鉴别诊断，认真而详细的病史 采集和和体格检查，是确定诊断和鉴别诊断的依据。及 时明确原发病灶，进行精准的病因治疗，多学科协同管 理，针对病因纠正治疗贫血，控制自身免疫疾病活动状态，为下次妊娠做好充分准备。随着自身免疫性疾病的 不断被筛出，临床上应该提高对自身免疫疾病的认识， 早期识别，早期诊断，早期干预，重视多学科诊治及管理 妊娠期保健，以期获取优化的母胎妊娠结局。

利益冲突作者均声明无利益冲突 

参考文献略。

来源：中国计划生育和妇产科2025年第17卷第10期