作者：刘琪，邸玉玮，来金欣，广东省普宁市人民医院 ，广东省人民医院

慢性乙型病毒性肝炎是我国常见传染病之一，其治疗过程中的病毒学监测对评估疗效、预测复发及调整治疗方案具有重要意义。临床中广泛采用HBV DNA作为评估病毒复制水平和抗病毒治疗效果的主要标志物。

随着检测技术的进步和研究的深入，血清HBV RNA作为一种新型病毒标志物，逐渐展现出其在反映肝细胞内共价闭合环状DNA转录活性、预测停药后复发风险等方面的独特价值。

本文分享一例接受核苷酸类药物治疗的慢性乙型肝炎患者HBV DNA与HBV RNA浓度不一致的案例，经查询患者的临床资料，结合相关文献，深入探讨HBV DNA与RNA浓度不一致的原因，以期为临床实践提供参考。

案例经过

一慢性乙型病毒性肝炎患者在9月份抽血检查了乙肝RNA定量和外送测序检测乙型肝炎病毒基因分型及耐药检测，检测结果为HBV RNA 1.32E+07 copies/mL，外送第三方检测结果为低于检测下限（检测到HBV DNA，但其浓度低于乙型肝炎病毒DNA基因分型及耐药检测项目检测下限，未能确定型别及耐药情况）。

在长时间的抗病毒治疗后，该患者HBV DNA载量水平已非常低，而HBV RNA载量却维持高水平，报告审核人员为确保结果的准确性，对实验过程、仪器状态、患者标本、质控结果等进行排查，但都无异常。那为什么患者DNA与RNA的浓度会出现两极分化？是第三方检测结果有问题还是实验室检测结果有问题？

案例分析

患者临床诊断为慢性乙型病毒性肝炎，2023年检测HBV DNA，结果为1.08E+10 IU/ml，开始抗病毒治疗，定期复诊取药并做相关检测。

2024年2月27日，患者HBV DNA检测结果为7.3E+04 IU/mL。2024年4月30日，患者彩超结果：1. 肝S7段实质性病灶，考虑血管瘤可能，肝多发囊肿；2. 脾、胰腺未见明显异常。2024年8月20日，主治医生考虑患者年纪大，有肾功能损害及骨质疏松风险，将治疗药物调整为丙酚替诺福韦。2024年6月26日，患者HBV DNA检测结果为4.76E+02 IU/mL。

1月17日，患者彩超：1. 肝s7段实质性病灶，考虑血管瘤可能，肝多发囊肿；2. 脾、胰腺未见明显异常。1月21日，患者HBV DNA检测结果为5.56E+01 IU/mL。8月20日，患者检测乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（高敏）结果为5.31E+01 IU/mL。9月9日，考虑疗效不佳，患者治疗药物调整为艾米替诺福韦，同时检测耐药位点。

实验室标本复查结果：HBV RNA 1.25E+07 copies/mL，与原检测结果HBV RNA 1.32E+07 copies/mL非常接近，说明原来检测结果准确。

患者最近一次HBV DNA检测结果为5.31E+01 IU/mL，与第三方检测结果相对应。

案例讨论

HBV属于嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA结构，编码的蛋白包括HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶以及HBx蛋白。HBV通过结合肝细胞膜上的钠离子——牛磺胆酸协同转运蛋白 NTCP进入肝细胞，在细胞核内，病毒以负链DNA为模板，进一步形成共价闭合环状DNA cccDNA。

经核苷酸类药物 NAs抗病毒治疗后，绝大部分CHB患者血清HBV DNA水平可降至检测下限以下，但血清HBV DNA阴性仅提示病毒的逆转录过程被有效抑制，无法真实反映肝细胞内共价闭合环状DNA cccDNA的转录活性状态。

血清HBV RNA来源于肝细胞核内的HBV cccDNA转录，与HBsAg可由多种来源产生不同，血清HBV RNA的唯一来源是HBV cccDNA。

在肝细胞内，乙肝病毒前基因组RNA pgRNA主要有三种去向：一部分在细胞内被降解清除；另一部分作为模板，经逆转录合成HBV DNA；还有一部分则被包装进入病毒样颗粒或裸衣壳中，随后分泌至细胞外。

HBV DNA定量作为传统检测标志物，主要用于评估病毒复制水平及抗病毒治疗效果的判断。HBV DNA在经过抗病毒治疗后阴转，肝细胞核内可能仍存在一定数量的cccDNA，HBV DNA无法准确反映cccDNA的转录活性，用于评估疗效均具有一定的局限性，一旦停药仍有一定程度的复发风险。cccDNA的持续存在是慢乙肝久治不愈的根本原因。

HBV RNA作为新的检测标志物，在抗病毒治疗过程中存在多种临床价值：

能很好的反映病毒cccDNA的转录活性

抗病毒疗效评估和监测

评估停药及停药后复发风险

HBeAg血清学转换预测

一项关于长期使用核苷酸类似物 NA治疗乙肝病毒的临床研究表明，治疗过程中血清各种标志物的水平变化可以看出HBV RNA转阴通常发生在HBcrAg转阴之前，监测HBV RNA和HBcrAg水平对于NA治疗的HBV DNA检测不到的患者有重大的临床意义。

另一项临床前瞻性研究，EOT时HBV DNA和RNA水平在预测CHB患者停用NA后临床复发的情况表明：HBV RNA高水平的患者，临床复发风险更高。

与HBV DNA或RNA阳性的患者相比，停药时HBV DNA和HBV RNA双阴性的患者临床复发率更低。

案例总结

本病例中，HBV RNA浓度很高而HBV DNA浓度很低的结果并非矛盾，而是反应了乙肝病毒在NAs压力下的特殊存在状态。NAs抗病毒药物抑制逆转录而不影响转录，提示该患者获得了病毒学抑制，但尚未实现病毒学停药的理想状态。

HBV RNA是一种新型HBV血清学标志物，虽然检测方法各不相同，但已显示出其临床意义，包括：

血清HBV RNA是核衣壳内未经逆转录的pgRNA，以“HBV RNA病毒样颗粒”的方式释放进入血液循环，是cccDNA可靠的临床替代标志物。

HBV DNA联合HBV RNA，更准确反映病毒活跃状态，尤其是HBV DNA阴转后，HBV RNA是有效补充。

停药时HBV RNA阳性，停药后复发风险高；阴性，复发风险显著降低。

早期预测干扰素或NAs抗病毒治疗CHB患者HBeAg血清学转换，HBV RNA低水平患者，更易获得HBeAg血清学转换。

希望未来能进一步明确血清HBV RNA的分子特征，解决血清HBV RNA持续检测阴性多久才可以安全停药这一关键问题。血清HBV RNA检测与HBV DNA等其他指标联合应用于临床治愈的评估，将成为优化治疗策略的关键。

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来源：检验医学网