从实例看2型糖尿病患者达标控制的拦路虎：低血糖
来源：国际糖尿病
2011.11.29
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病例介绍
患者男性，68岁，主因“体检发现血糖升高5年，反应迟钝、记忆力下降1年，突发意识障碍、呼之不应1小时”入院。
患者5年前体检发现血糖明显升高，空腹血糖（FPG）9.8 mmol/L，餐后2小时血糖（PBG）12.1 mmol/L，遂诊断为糖尿病">2型糖尿病，后予以饮食控制治疗，血糖控制不理想。因惧怕西药副作用，自购大量“中药”、“中成药”治疗。平素空腹血糖波动在4.5-9 mmol/L。最近1年来家属发现患者有时反应迟钝，记忆力下降，餐时常出现碗筷脱手现象，但未予重视。2010年10月13日晚餐前患者突发意识障碍，呼之不应，急诊送入我院，入院时血糖2.8 mmol/L，予以50%葡萄糖液60 ml 静推，意识逐渐恢复，但出现言语稍含混、行走不稳等情况。自发病以来，患者精神欠佳，食欲一般，大便正常，夜尿2-3次，睡眠差，体重增加1.5公斤。
既往史：既往体健。否认肝炎、结核、伤寒、痢疾等传染病史，否认外伤史。25岁因急性阑尾炎行阑尾切除术。否认输血史，否认青霉素及其他药物过敏史。
个人史：否认毒物及放射性物质接触史，饮酒史约30年，白酒约50 g/d。吸烟史30年 20~30支/日，已戒烟5年。
入院查体：T 36.5℃，P 95次/分 ，R 24 次/分， BP 119/72 mm Hg，身高168 cm， 体重75 kg，BMI 26.5 kg/m2。神志清楚，答问切题，言语稍含混，行动迟缓，双侧膝反射、跟腱反射减弱，左巴彬斯基征可疑阳性，余病理征未引出。
辅助检查：肝功未见明显异常；肾功能：血肌酐88 mmol/L，血尿素氮3.3 mmol/L，经身高、体重校正后的肾小球滤过率（GFR）68 ml/min；血脂：TC 5.74 mmol/L，TG 2.16 mmol/L，LDL-C 4.16 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c） 7.58%。颈部血管超声：双侧颈总动脉、颈内外动脉及右侧椎动脉可见多处软斑、混合斑。心电图：窦性心律，T波改变。头颅MRI：腔隙性脑梗塞。肌电图：右正中神经、右尺神经感觉传导速度减慢，左腓肠神经感觉传导速度减慢，右正中神经、右尺神经、左腓总神经、左胫神经运动传导速度均减慢。
初步诊断：①2型糖尿病 ②脑梗塞？③冠心病？
入院后诊治情况：加强糖尿病教育，嘱患者戒烟、低脂饮食。入院后停用所有院外治疗药物2天后，观察FBG 8.9 mmol/L，PPG 11.2 mmol/L，予以格列美脲2 mg每日一次，二甲双胍0.5 g每日三次，拜阿司匹林100 mg每日一次，辛伐他汀40 mg每晚，同时予以改善循环及营养神经等对症治疗，患者病情明显好转。2 周后复查FBG 7.42 mmol/L，PBG 9.64 mmol/L。遂调整治疗方案：格列美脲3 mg每日一次，二甲双胍、阿司匹林、辛伐他汀用量同前。8周后随访，患者一般情况好，辅助检查：FBG 6.24 mmol/L，PBG 8.19 mmol/L，TG 1.20 mmol/L，TC 4.21 mmol/L，LDL-C 2.33 mmol/L，HDL-C 1.15 mmol/L，HbA1c 7.1%，肝肾功能正常。病程中无低血糖反应，体重无明显变化。
点评
最新糖尿病流行病学调查表明我国糖尿病患病率已高达9.7%，成为危害我国公众健康的重要因素。对于如何控制糖尿病患者的血糖，目前仍然存在很多争议。在纷繁复杂的争议中，安全降糖已成为2型糖尿病治疗中的主流策略。最新的《中国2型糖尿病防治指南 2010版》（讨论稿）指出：低血糖可导致患者不适甚至生命危险，也是血糖控制达标的主要障碍，应该引起特别注意和重视。
为什么低血糖被视为糖尿病患者达标的主要障碍？让我们从最新的一系列循证研究中一窥端倪。美国ACCORD研究的主要目的是观察强化降糖、降压、调脂治疗对2型糖尿病患者并发症的防治作用，却因强化降糖组的死亡人数增加引起人们对强化降糖意义的反思。研究人员发现无论在标准治疗组还是强化治疗组，发生过严重低血糖的患者比没有发生严重低血糖的患者死亡风险高。无独有偶，美国退伍军人研究（VADT）也发现，有严重低血糖发作的患者更容易发生不良反应如死亡；强化组和非强化组合并分析发现，发生过影响认知能力低血糖的患者其主要心血管事件增加了88%，心血管死亡风险增加了3倍。
通过上述大型循证研究我们可以看出强化降糖达标虽然有明确的微血管获益，但有可能增加低血糖风险，同时大血管获益并不十分明确。甚至有专家认为低血糖可能是心血管事件的始作俑者，因为反复发生低血糖会导致中枢神经系统脱敏，其直接的损伤就是知觉下降，与此同时自主神经反应性增加，选择性收缩血管，从而减少肾脏血流，促进糖尿病肾病的发展，连续的作用使得自主神经衰竭，导致无症状低血糖，最终导致心肌梗死风险增加，死亡率增加自然就不可避免。
正是这些最新临床研究的结论敲响了低血糖重大危害的警钟，各国指南相应地对控糖目标也作出了一些修改。比如《中国2型糖尿病防治指南2010版》（讨论稿）针对部分群体的糖尿病控制目标提出：“对于儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短、合并心血管疾病和严重急慢性疾病的患者，血糖控制目标宜适当放宽”。就本例中患者情况来分析，该患者为典型的不规范用药，长期反复低血糖给患者带来了巨大伤害。因为惧怕西药副作用，该患者长期服用自认为安全的中成药，殊不知在很多打着中成药旗号的药品中，实际上含有一些不明成分的西药，其中一些西药如优降糖的降糖作用强而持久，常常造成很严重的后果。因为这些后果是在所谓“安全用药”的幌子下造成的，所以往往导致诊断被延误，进而给患者带来更大伤害。
就本院的临床经验来看，越来越多的患者正在走进这样的误区，诸如西药毒副作用大、中药安全、中药降糖好等，这应该引起广大医务工作者的足够重视。另外，特殊类型的低血糖反应也应引起足够的警惕。该患者最近1年来，时常出现反应迟钝、摔碗现象，这就是低血糖的直接表现，但是患者本人及家属未能重视，从而造成最后的低血糖昏迷、卒中等严重并发症。对于该例患者，只要遵循指南，选择低血糖发生率较低的药物并从小剂量开始，同时密切观察血糖变化，就可以做到尽早发现或避免低血糖发生。
在本病例中，首先给予患者二甲双胍治疗，因为这类药物安全性好，不容易发生低血糖反应，同时还选用了格列美脲（亚莫利?），这也是基于该药的一些特点，作为新一代磺脲类药物，格列美脲传承了强大的降糖效力，也摒弃了传统磺脲类药物低血糖风险大的缺陷，因此同时兼备强效和安全，比较适合老年人等低血糖、心脑血管事件高危人群的选用。目前研究发现格列美脲与受体结合/解离的速度不同于传统的磺酰脲类——与低分子的磺酰脲类受体结合后，格列美脲与受体能快速结合、迅速解离，节省了胰岛素的分泌，从而减少了低血糖的发生。
该病例中将格列美脲剂量从2 mg/d逐步提高到3 mg/d，血糖水平明显下降，HbA1c基本达标，也没有出现低血糖反应，由此证明这一治疗策略是安全和有效的。同时，大部分2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或者多个组分的临床表现，如高血压、血脂异常、肥胖症等。因此，2型糖尿病的合理治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。
从该病例中不难发现，只要我们留意患者的具体情况及各类药物的特点，有针对性地选择合适的药物降糖，就完全能够实现既有效又安全达标的治疗目的。
患者男性，68岁，主因“体检发现血糖升高5年，反应迟钝、记忆力下降1年，突发意识障碍、呼之不应1小时”入院。
患者5年前体检发现血糖明显升高，空腹血糖（FPG）9.8 mmol/L，餐后2小时血糖（PBG）12.1 mmol/L，遂诊断为糖尿病">2型糖尿病，后予以饮食控制治疗，血糖控制不理想。因惧怕西药副作用，自购大量“中药”、“中成药”治疗。平素空腹血糖波动在4.5-9 mmol/L。最近1年来家属发现患者有时反应迟钝，记忆力下降，餐时常出现碗筷脱手现象，但未予重视。2010年10月13日晚餐前患者突发意识障碍，呼之不应，急诊送入我院，入院时血糖2.8 mmol/L，予以50%葡萄糖液60 ml 静推，意识逐渐恢复，但出现言语稍含混、行走不稳等情况。自发病以来，患者精神欠佳，食欲一般，大便正常，夜尿2-3次，睡眠差，体重增加1.5公斤。
既往史：既往体健。否认肝炎、结核、伤寒、痢疾等传染病史，否认外伤史。25岁因急性阑尾炎行阑尾切除术。否认输血史，否认青霉素及其他药物过敏史。
个人史：否认毒物及放射性物质接触史，饮酒史约30年，白酒约50 g/d。吸烟史30年 20~30支/日，已戒烟5年。
入院查体：T 36.5℃，P 95次/分 ，R 24 次/分， BP 119/72 mm Hg，身高168 cm， 体重75 kg，BMI 26.5 kg/m2。神志清楚，答问切题，言语稍含混，行动迟缓，双侧膝反射、跟腱反射减弱，左巴彬斯基征可疑阳性，余病理征未引出。
辅助检查：肝功未见明显异常；肾功能：血肌酐88 mmol/L，血尿素氮3.3 mmol/L，经身高、体重校正后的肾小球滤过率（GFR）68 ml/min；血脂：TC 5.74 mmol/L，TG 2.16 mmol/L，LDL-C 4.16 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c） 7.58%。颈部血管超声：双侧颈总动脉、颈内外动脉及右侧椎动脉可见多处软斑、混合斑。心电图：窦性心律，T波改变。头颅MRI：腔隙性脑梗塞。肌电图：右正中神经、右尺神经感觉传导速度减慢，左腓肠神经感觉传导速度减慢，右正中神经、右尺神经、左腓总神经、左胫神经运动传导速度均减慢。
初步诊断：①2型糖尿病 ②脑梗塞？③冠心病？
入院后诊治情况：加强糖尿病教育，嘱患者戒烟、低脂饮食。入院后停用所有院外治疗药物2天后，观察FBG 8.9 mmol/L，PPG 11.2 mmol/L，予以格列美脲2 mg每日一次，二甲双胍0.5 g每日三次，拜阿司匹林100 mg每日一次，辛伐他汀40 mg每晚，同时予以改善循环及营养神经等对症治疗，患者病情明显好转。2 周后复查FBG 7.42 mmol/L，PBG 9.64 mmol/L。遂调整治疗方案：格列美脲3 mg每日一次，二甲双胍、阿司匹林、辛伐他汀用量同前。8周后随访，患者一般情况好，辅助检查：FBG 6.24 mmol/L，PBG 8.19 mmol/L，TG 1.20 mmol/L，TC 4.21 mmol/L，LDL-C 2.33 mmol/L，HDL-C 1.15 mmol/L，HbA1c 7.1%，肝肾功能正常。病程中无低血糖反应，体重无明显变化。
点评
最新糖尿病流行病学调查表明我国糖尿病患病率已高达9.7%，成为危害我国公众健康的重要因素。对于如何控制糖尿病患者的血糖，目前仍然存在很多争议。在纷繁复杂的争议中，安全降糖已成为2型糖尿病治疗中的主流策略。最新的《中国2型糖尿病防治指南 2010版》（讨论稿）指出：低血糖可导致患者不适甚至生命危险，也是血糖控制达标的主要障碍，应该引起特别注意和重视。
为什么低血糖被视为糖尿病患者达标的主要障碍？让我们从最新的一系列循证研究中一窥端倪。美国ACCORD研究的主要目的是观察强化降糖、降压、调脂治疗对2型糖尿病患者并发症的防治作用，却因强化降糖组的死亡人数增加引起人们对强化降糖意义的反思。研究人员发现无论在标准治疗组还是强化治疗组，发生过严重低血糖的患者比没有发生严重低血糖的患者死亡风险高。无独有偶，美国退伍军人研究（VADT）也发现，有严重低血糖发作的患者更容易发生不良反应如死亡；强化组和非强化组合并分析发现，发生过影响认知能力低血糖的患者其主要心血管事件增加了88%，心血管死亡风险增加了3倍。
通过上述大型循证研究我们可以看出强化降糖达标虽然有明确的微血管获益，但有可能增加低血糖风险，同时大血管获益并不十分明确。甚至有专家认为低血糖可能是心血管事件的始作俑者，因为反复发生低血糖会导致中枢神经系统脱敏，其直接的损伤就是知觉下降，与此同时自主神经反应性增加，选择性收缩血管，从而减少肾脏血流，促进糖尿病肾病的发展，连续的作用使得自主神经衰竭，导致无症状低血糖，最终导致心肌梗死风险增加，死亡率增加自然就不可避免。
正是这些最新临床研究的结论敲响了低血糖重大危害的警钟，各国指南相应地对控糖目标也作出了一些修改。比如《中国2型糖尿病防治指南2010版》（讨论稿）针对部分群体的糖尿病控制目标提出：“对于儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短、合并心血管疾病和严重急慢性疾病的患者，血糖控制目标宜适当放宽”。就本例中患者情况来分析，该患者为典型的不规范用药，长期反复低血糖给患者带来了巨大伤害。因为惧怕西药副作用，该患者长期服用自认为安全的中成药，殊不知在很多打着中成药旗号的药品中，实际上含有一些不明成分的西药，其中一些西药如优降糖的降糖作用强而持久，常常造成很严重的后果。因为这些后果是在所谓“安全用药”的幌子下造成的，所以往往导致诊断被延误，进而给患者带来更大伤害。
就本院的临床经验来看，越来越多的患者正在走进这样的误区，诸如西药毒副作用大、中药安全、中药降糖好等，这应该引起广大医务工作者的足够重视。另外，特殊类型的低血糖反应也应引起足够的警惕。该患者最近1年来，时常出现反应迟钝、摔碗现象，这就是低血糖的直接表现，但是患者本人及家属未能重视，从而造成最后的低血糖昏迷、卒中等严重并发症。对于该例患者，只要遵循指南，选择低血糖发生率较低的药物并从小剂量开始，同时密切观察血糖变化，就可以做到尽早发现或避免低血糖发生。
在本病例中，首先给予患者二甲双胍治疗，因为这类药物安全性好，不容易发生低血糖反应，同时还选用了格列美脲（亚莫利?），这也是基于该药的一些特点，作为新一代磺脲类药物，格列美脲传承了强大的降糖效力，也摒弃了传统磺脲类药物低血糖风险大的缺陷，因此同时兼备强效和安全，比较适合老年人等低血糖、心脑血管事件高危人群的选用。目前研究发现格列美脲与受体结合/解离的速度不同于传统的磺酰脲类——与低分子的磺酰脲类受体结合后，格列美脲与受体能快速结合、迅速解离，节省了胰岛素的分泌，从而减少了低血糖的发生。
该病例中将格列美脲剂量从2 mg/d逐步提高到3 mg/d，血糖水平明显下降，HbA1c基本达标，也没有出现低血糖反应，由此证明这一治疗策略是安全和有效的。同时，大部分2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或者多个组分的临床表现，如高血压、血脂异常、肥胖症等。因此，2型糖尿病的合理治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。
从该病例中不难发现，只要我们留意患者的具体情况及各类药物的特点，有针对性地选择合适的药物降糖，就完全能够实现既有效又安全达标的治疗目的。
