作者：中国医学科学院北京协和医院消化科    艾三喜  吴东  李景南  朱峰

病历摘要

患者男，60岁。因腹泻2年、加重2周于2012年12月入院。患者于2年前起无诱因出现腹泻，排水样便5〜6次/d，每次约200～300ml，无未消化食物，与进食无关。无腹痛、发热、里急后重。外院查粪便常规及隐血试验均阴性，结肠镜示全结直肠未见明显异常。经洛哌丁胺、抗生素和补液治疗无效，腹泻进行性加重。1个月前腹泻次数增至10～20次/d(每日＞3000mL)，伴少尿及血压下降。患者进食无减少，但进行性消瘦，2年内体质量下降35kg。5年前发现前纵隔占位（图1)，外院手术切除后确诊为胸腺瘤。4年前因上腹痛在当地医院行胃镜检查示胃角小溃疡，活组织病理检查为非特异性慢性炎，采用抑酸治疗后腹痛好转。入院体格检查：体温36.5℃，脉搏87次/min，呼吸16次/min，血压81/59 mmHg（1mmHg=0.133kPa)。患者身高175cm，体质量36kg。神志清楚，一般情况差，恶病质。浅表淋巴结未及肿大。心肺无殊。舟状腹，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音活跃。双下肢无水肿

图1  计算机断层扫描示前纵隔占位(见箭头)

第一次临床讨论

本例患者为中老年男性，病程长达2年，属慢性腹泻。急性腹泻多为自限性病程，而慢性腹泻则需要细致鉴别以排除严重器质性疾病。从病理生理学机制来看，慢性腹泻可分为分泌性、渗透性、渗出性和动力性。本例患者排大量水样便，无未消化食物，且与进食因素无关，可排除渗透性及动力性腹泻；无发热、腹痛和里急后重，粪便中无白细胞，也不支持渗出性腹泻。故提示分泌性腹泻可能性较大。

分泌性腹泻病因较多，包括滥用泻剂、肠道感染（如抗生素相关性腹泻）、肿瘤（包括淋巴瘤、神经内分泌肿瘤、巨大绒毛状腺瘤等）、系统性结缔组织病、显微镜下结肠炎等。本例患者无滥用泻剂或长期应用抗生素病史，故医源性因素无证据。病程长达2年，无腹痛及里急后重等表现，故普通细菌感染可能性小。无发热，淋巴结和肝脾无肿大，故不支持淋巴瘤。至于神经内分泌肿瘤，患者既往仅有胃部小溃疡，对抑酸治疗反应良好，故促胃液素瘤可能性小。无阵发性心悸、皮肤潮红等表现，故也不支持类癌。血管活性肠肽 (vasoactive intestinal peptide，VIP)瘤需进一步排除。患者近期病情加重，出现水电解质紊乱和严重消耗，在完善检查的同时应补足血容量并加强营养支持。

入院后完善检查，血WBC 8.3×10⁹/L,中性粒细胞0.64，Hb 191g/L，PLT 230×10⁹/L。粪便常规及隐血试验正常。粪便微生物学检查（包括志贺菌及沙门菌培养、粪便难辨梭菌培养及毒素测定、寄生虫检测）均阴性。尿常规：比重＞1.030，余阴性。血 Alb 29g/L，余肝功能正常。肌酐 331μmol/L，尿素氮 20.5mmol/L，K⁺ 2.2mmol/L，Na⁺ 127mmol/L，Cl^- 89mmol/L。血气分析：pH 7.32，PaO₂ 82mmHg，PaC0₂ 23mmHg，HCO₃^- 11.3mmol/L，碱剩余 -12.2mmol/L。ESR 3mm/1h，超敏CRP 17.4mg/L。 HIV抗体阴性。抗核抗体、抗可提取核抗原（anti-extractable nuclear antigen，ENA)抗体和抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplastic antibody，ANCA)均阴性。血IgG 1.80g/L(正常参考值为7.00～17.00g/L)，IgA＜0.26g/L(正常参考值为0.70～4.00g/L)，lgM＜0.17g/L(正常参考值为0.40～2.30g/L)。血促胃液素水平正常。心电图示窦性心律，肢导联低电压。胸腹CT见双侧少量胸腔积液和少量心包积液，余未见异常。核素标记生长抑素受体显像阴性。胃镜检查示慢性浅表性胃炎，H.pylori快速尿素酶试验阴性。结肠镜示末段回肠及全结直肠黏膜水肿（图2），未见溃疡或糜烂，予随机多点活组织检查。经禁食、完全肠外营养并积极补液后，患者尿量增多，酸中毒及电解质紊乱被纠正，肾功能恢复正常，但腹泻无好转。

图2  入院后结肠镜见患者结肠黏膜广泛水肿

第二次临床讨论

本例患者Hb和尿比重升高、代谢性酸中毒，为腹泻后严重脱水所致。经充分补液后病情虽有好转，但禁食后腹泻并未减少，符合分泌性腹泻的特点。VIP瘤好发于胰腺。该肿瘤通过释放VIP来激活肠上皮细胞受体，促进肠道分泌增加，导致顽固性水样泻和低钾血症，亦称为“胰性霍乱”。VIP瘤属于罕见病，且低钾血症通常不易被纠正，与本病例的治疗反应不符，加上影像学检查阴性，故基本可以除外。某些自身免疫性疾病若广泛影响肠道（如系统性红斑狼疮、硬皮病等)也可导致大量水样泻，但本例患者自身抗体阴性，且缺乏此类疾病的相关表现，故暂不考虑。肠道淋巴瘤和巨大绒毛状腺瘤理论上也可造成分泌性腹泻，但影像学和内镜检查均无阳性发现。显微镜下结肠炎可有大量顽固性水样泻，但结肠镜下黏膜却外观完好，本病例应考虑此病。因此在结肠镜下行多点活组织检查。然而显微镜下结肠炎难以解释患者IgG、IgA和IgM均明显低下。严重腹泻可造成一定量的免疫球蛋白经肠道丢失，多以IgG为主，而IgA和IgM受影响较小，原因在于IgA在肠黏膜含量丰富，而IgM相对分子质量较大，透过肠黏膜的可能性较小。本例患者3类免疫球蛋白均明显降低，难以用肠道丢失来解释，而应考虑为体液免疫缺陷。下一步应重点评估免疫缺陷的性质及严重程度，明确其病因。

血清蛋白电泳见球蛋白比例为3.8% (正常参考值为9.1%～24.0%)。血、尿免疫固定电泳未见单克隆M蛋白。 血IgE、IgD和血、尿免疫球蛋白轻链水平均在正常范围。血淋巴细胞亚群分析：B淋巴细胞为0[正常参考值为（180～324)×10⁶/L]，CD4⁺T淋巴细胞为102×10⁶/L(占外周血淋巴细胞比值为0.137)，CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比例为0.19 (正常参考值为0.90～2.00)，CD8⁺T淋巴细胞异常激活。结肠黏膜病理检查示：HE染色见结肠上皮细胞脱落，表面附有较多细菌（图3)，上皮内可见巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)包涵体（图4)。革兰染色见结肠黏膜附着病原体多为革兰阴性杆菌。心脏彩色多普勒超声未见异常。骨髓穿刺示增生活跃，成熟粒细胞可见中毒颗粒，余未见异常。

图3  结肠上皮细胞表面有较多细菌附着(箭头处)  苏木精-伊红染色×400

图4  结肠黏膜内可见巨细胞病毒包涵体(箭头处)  苏木精-伊红染色×400

第三次临床讨论

结肠肠腔内虽有大量细菌，但结肠黏膜可分泌具有抗菌活性的黏液，因此正常情况肠上皮表面并无细菌附着。本病例发现结肠上皮细胞不仅形态发生改变，其表面尚有大量细菌和CMV定植，提示免疫缺陷造成肠黏膜屏障功能严重受损。从组织学改变来看，肠道多重感染应该是患者长期顽固性腹泻的根本原因。本例患者不仅体液免疫受损，细胞免疫也有不同程度的缺陷，表现为CD4⁺T淋巴细胞计数减少， CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比例倒置。免疫缺陷症可分为先天性和后天性两大类。本例患者发育正常，成年发病，既往无反复呼吸道感染病史，普通变异性免疫缺陷病（common variable immunodeficiency disease，CVID)等遗传性疾病可能性较小，应重点考虑后天性的病因，包括恶性肿瘤采用化学、放射疗法，使用免疫抑制剂，以及获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）等。本例患者5年前曾行胸腺瘤手术，但术后并未行化学、放射疗法。患者HIV抗体阴性，且临床表现也不符合AIDS的特征。

老年男性出现低免疫球蛋白血症还应考虑浆细胞病。IgD型或轻链型多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM)可产生大量异常单克隆M蛋白，并抑制IgG、lgA、IgM产生，造成这3种免疫球蛋白水平下降。本例患者心电图有低电压，曾怀疑是否为MM继发心肌淀粉样变性，但进一步检查并未发现MM的客观证据，考虑低电压可能为心包积液所致，后者很可能继发于长期消耗所引起的低白蛋白血症。值得注意的是，患者既往有胸腺瘤病史，结合严重免疫缺陷表现，高度提示—种罕见病——Good综合征。Good综合征以胸腺瘤、低免疫球蛋白血症、B淋巴细胞减少或缺如、CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比例倒置为主要特征，本例患者的临床表现与之相符。

给予患者静脉输注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG)20g/d，并予亚胺培南0.5g(3 次/d) 抗感染和膦甲酸钠2.0g(3次/d)抗CMV治疗2周。血IgG水平升至正常范围，腹泻逐渐减少，2周后腹泻基本停止。随访半年，患者一般情况良好，体质量增加10kg。随访期间又有两次腹泻发作，及时行IVIG治疗后均好转。

【专家点评】

Good综合征最早于1954年被报道。该病病因不明，好发年龄为40～70岁，是一种以胸腺瘤和免疫 缺陷为特征的原发性免疫缺陷病，可造成低免疫球蛋白血症、外周血B淋巴细胞减少或缺如和细胞免疫缺陷。据估计，成年发病的低免疫球蛋白血症患者约10%合并胸腺瘤；另一方面，6%～11%的胸腺瘤患者合并低免疫球蛋白血症。42%的Good综合征患者中，胸腺瘤的诊断比发生低免疫球蛋白血症或感染早3个月至18年。本例患者于5年前发现胸腺瘤，现诊断为Good综合征，前后相隔5年，与文献报道一致。

与其他免疫缺陷病一样，Good综合征易诱发机会性感染，最常见的感染部位为肺，其次是消化道。50%的Good综合征患者出现感染性腹泻，常见病原体包括革兰阴性肠杆菌、CMV和贾第鞭毛虫。本例患者有革兰阴性菌及CMV在肠黏膜定植的明确证据，可能是因为这些病原体破坏了肠上皮的完整性，造成肠道吸收水分能力严重下降，进而引起大量水样泻。Good综合征患者的预后较CVID患者更差，其5年和10年生存率仅为70%和33%，可能与Good综合征所合并感染的严重程度、血液及自身免疫性疾病相关，而与胸腺瘤的生物学行为无关。IVIG和抗感染治疗是Good综合征的主要治疗手段，IVIG可降低感染的发生率，因此建议Good综合征患者定期行IVIG治疗以维持合适的IgG水平。切除胸腺瘤虽可阻止肿瘤侵犯和转移，但通常不能逆转免疫缺陷状态。本例患者的病程和诊治经过符合上述规律。

由于Good综合征属于少见病，临床医师对其认识不够，加上感染会在胸腺瘤切除术后多年才出现，故早期诊断有时较为困难。北京协和医院的经验表明，胸腺瘤患者常有免疫系统异常，不仅会合并重症肌无力、单纯红细胞再生障碍性贫血等自身免疫性疾病，而且也会出现Good综合征这样的免疫缺陷病。在胸腺瘤患者中消化道受累占12.3%，其中以慢性腹泻最常见(7.2%)。免疫缺陷者一旦合并严重或非寻常感染，则应尽量获得病原学证据并及时予抗感染及IVIG治疗。

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