乙基丙二酸脑病(ethylmalonic encephalopathy ，OMIM #602473)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，1991年由Burlina等首次报道。乙基丙二酸脑病是由于ETHE1基因缺陷，而导致脑、胃肠、血管多脏器损害，以持续性乙基丙二酸尿症、智力运动落后、顽固性腹泻、瘀点、直立性手足发绀及大脑灰质损害为主要特征。乙基丙二酸脑病患儿临床表现相似，常于出生半岁以内发病，2 岁以内因代谢代偿失调或脑功能衰竭死亡，病死率、残障率均很高。虽然尿液乙基丙二酸增高是多种线粒体能量代谢障碍疾病常见的生化异常，但是乙基丙二酸脑病为罕见病，迄今为止国内外仅有60余例报道。2008年我国首次报道1 例儿童乙基丙二酸尿症，患儿有听神经病损害及生化异常表现，血清肉碱水平降低，酯酰肉碱比例增高，但未经基因诊断验证。

本研究为1 例经基因分析明确诊断的乙基丙二酸脑病患儿，并结合文献分析其诊断和治疗经过，以及ETHE1基因突变特点。

临床资料

患儿，女，因“迁延性腹泻16个月、营养不良、智力运动落后、代谢性脑病？”于23个月时就诊。患儿出生后前7 个月健康，智力运动发育大致正常，7 个月起出现腹泻，每日稀便7~10次，持续1 年4 个月。此后伴随体质量增加不良，智力运动发育落后，18个月起智力运动发育倒退，23个月就诊时还不能独坐，口齿不清，表达能力差。当地医院检测发现乙酰肉碱、丁酰肉碱及异戊酰肉碱水平增高，怀疑“短链酯酰辅酶A 脱氢酶缺乏症、脑性瘫痪”，经康复训练治疗无效。

患儿为第1 胎第1 产，足月顺产出生，出生体质量2 900 g。围生期无异常。父母健康，无亲缘关系，家族中无类似疾病史。入院体格检查：体质量8.5 kg ，身长79 cm ，头围45 cm 。营养不良貌，神志清楚，精神反应尚好，双眼运动正常，心、肺、肝脾未见异常，四肢肌张力增高。哭闹、兴奋或紧张时双脚内旋发硬，无震颤、肌萎缩和肥大，双侧Babinski 征阳性，双踝阵挛阳性。实验室检查：血常规检测未见明显异常；血生化检查显示丙酮酸188 μ mol/L( 参考值30~100  μ mol/L) ，乳酸2.9mmol/L(参考值0.5~2.0 mmol/L)，血清总蛋白、白蛋白、血糖及血脂水平正常，肝功能正常；尿常规为隐血或红细胞(+)，红细胞计数28.8 /μ l( 正常值0~24 / μ l) ，尿酮体阴性。左侧腕及手X 线片：腕骨骨龄约2 岁。颅脑磁共振成像(MRI) ：双侧壳核、尾状核见小片段长T1、长T2信号，T2FLAIR及DWI为低信号( 图1) 。气相色谱质谱联用尿有机酸分析：乙基丙二酸显著增高，为正常对照132.02 倍，甲基琥珀酸浓度增高，为正常对照的20.18倍。液相串联质谱：血液酯酰肉碱谱、丁酰肉碱显著增高为4.48 μ mol/L( 参考值0.0~1.0 μ mol/L) ；乙酰肉碱轻度增高为35.73  μ mol/L( 参考值6.0~30.0  μ mol/L) 及异戊酰肉碱轻度增高为0.70μ mol/L( 参考值0.0~0.65  μmol/L)。

ETHE1基因分析显示，患儿存在c.488G>A(p.R163Q)和c.203T>C(p.L68P)2个杂合突变，突变分别来自其父母，符合乙基丙二酸脑病诊断。其中c.488G>A 为已知致病突变；c.203T>C 为

新突变，在正常对照及千人基因组计划资料库( www.1000genomes.org) 中未检出。经Polyphen-2 (Polymorphism Phenotyping v2，http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2) 软件进行致病性预测及多物种同源性分析，c.203T>C突变很可能致病，并在多物种间高度保守，故推测该突变高度可能致病。

根据尿乙基丙二酸显著增高，血液丁酰肉碱显著增高，颅脑MRI ，以及ETHE1基因分析结果，患儿确诊为乙基丙二酸脑病。确诊后患儿以营养支持为主，采用免乳糖饮食，补充肽类及强化中链脂肪酸的特殊配方奶粉，数日后患儿腹泻即好转，全身状况改善；随后逐步添加辅食，并口服左卡尼汀 0.5 g/d ，维生素B₁60 mg/d ，维生素B₂ 10 mg/d ，维生素C 100 mg/d ，辅酶_Q10  20 mg/d 。目前患儿3 岁7 个月，头围47 cm ，身高85 cm ，体质量10 kg，病情稳定，精神反应良好，能独坐，但仍不能独走，语言表达能力差。

讨论

自1991年Burlina等首次报道乙基丙二酸脑病以来，随着病例研究的积累，国内外对于乙基丙二酸脑病的病因、致病机制、临床表型、诊断、筛查与预防方法的认识逐步成熟。但本症的发病率仍不详，国外报道的大多数乙基丙二酸脑病患儿来自阿拉伯及地中海区域。本文病例为首例经基因分析确诊的中国乙基丙二酸脑病患儿。

2004年研究发现，ETHE1基因突变是导致乙基丙二酸脑病的病因。ETHE1基因位于19q13.31 ，由7 个外显子组成，编码EHTE1蛋白。ETHE1蛋白是一种线粒体硫双加氧酶，位于线粒体基质，参与硫在体内的代谢循环，将硫化物转化为毒性较小的物质。ETHE1蛋白缺陷导致结肠黏膜、肝脏、肌肉以及大脑硫化氢蓄积。体内硫化氢的主要来源是结肠厌氧菌群，虽然微量硫化氢在体内起到气体递质的作用，但高浓度的硫化氢可直接损伤血管内皮，并对多种酶有毒性作用，比如细胞色素C 氧化酶 ( 线粒体呼吸链酶复合物Ⅳ) 及短链酯酰辅酶A 脱氢酶，引起线粒体能量代谢障碍、多种酶活性下降及血管内皮损伤，这可以解释乙基丙二酸脑病的发生机制。值得注意的是，EHTE1蛋白缺陷小鼠( ETHE1− / − ) 大脑及肌肉的复合物Ⅳ活性及含量都有所下降，而肝脏复合物Ⅳ水平维持正常，可能因为某种特殊的生理功能保护肝脏免受硫化氢的侵害。

乙基丙二酸脑病症状复杂，临床诊断困难，必须依赖尿液及血液生化代谢分析才能获得诊断。对于不明原因的多发瘀点、直立性手足发绀、肌张力低下、智力运动发育落后及家族史异常的患儿，应及早进行尿液有机酸分析及血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析，进行鉴别诊断。尿液酰基甘氨酸浓度测定、颅脑MRI 、线粒体呼吸链酶复合物活性分析、血液乳酸及尿液硫代硫酸钠水平分析等有助于进一步确诊。ETHE1基因分析是确诊乙基丙二酸脑病的主要方法之一。

很多其他疾病可导致尿液乙基丙二酸增高，需要进行鉴别诊断。如：短链酯酰辅酶A 脱氢酶缺乏症、牙买加呕吐病、戊二酸尿症2 型及其他线粒体脂肪酸氧化障碍的疾病，因此，许多乙基丙二酸脑病患儿被误诊为戊二酸尿症2 型或短链酯酰辅酶A 脱氢酶缺乏症。本例患儿曾被疑诊为短链酯酰辅酶A 脱氢酶缺乏症。还有报道曾有患儿因严重身体瘀点而被误诊为受虐待。

综上，本文报道我国首例经ETHE1基因分析确诊的乙基丙二酸脑病病例，患儿以迁延性腹泻、智力运动发育障碍、脑基底节损害为主要特征，基因分析证实并发现了一个ETHE1基因新突变。

（作者：李溪远，丁圆，刘玉鹏，等.临床儿科杂志，2014年10期）