医脉通采访发布，未经授权请勿转载。

套细胞淋巴瘤是一种具有高度异质性的淋巴瘤类型，主要分为经典型套细胞淋巴瘤、白血病样非淋巴结性套细胞淋巴瘤和原位套细胞瘤变三种亚型。2021年4月16-18日，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于成都成功召开，会议邀请国内外知名专家对淋巴细胞疾病相关话题做精彩演讲。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院易树华教授接受采访，分享套细胞淋巴瘤的研究进展。

医脉通：套细胞淋巴瘤的预后较差，复发难治是套细胞淋巴瘤治疗中的一道难题。能否请您介绍一下，目前针对复发难治套细胞淋巴瘤，尤其是一线治疗后耐药的套细胞淋巴瘤有哪些值得关注的研究进展？

易树华教授：

套细胞淋巴瘤是一种以中老年人发病为主、兼具惰性和侵袭性特点的少见淋巴瘤亚类，其一线治疗主要为以含大剂量阿糖胞苷的诱导治疗桥接自体造血干细胞移植，移植后进行利妥昔单抗维持治疗。当然，对于不适合移植的患者，可以选择偏弱的免疫化疗方案进行诱导治疗，例如苯达莫司汀联合利妥昔单抗等，并根据一线诱导治疗方案的选择决定是否进行维持治疗。

套细胞淋巴瘤具有不可治愈性，患者最终会出现疾病进展。复发难治患者对普通化疗方案的药物敏感性大大减低，导致二线治疗的疗效非常差，因此，复发难治患者的治疗非常依赖于新药的研发。目前用于套细胞淋巴瘤的新药主要包括BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、免疫调节剂来那度胺以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。其中，CAR-T疗法可谓是治疗复发难治套细胞淋巴瘤的一个革命性治疗手段，其治疗缓解率非常高，完全缓解率高达60%-70%，而且部分患者能够获得持续缓解。

但是，复发难治套细胞淋巴瘤患者常常伴有高度侵袭性的分子生物学特征，例如TP53异常等。目前多个临床研究结果提示，一线治疗采用以大剂量阿糖胞苷为主的化疗并不能给TP53异常的患者带来生存获益，自体造血干细胞移植巩固治疗后的中位总生存期也只有2年左右。另外，临床研究结果显示，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂均不能改善TP53异常患者的生存。庆幸的是，从目前的研究数据来看，来那度胺可能能够部分改善伴有高危细胞遗传学异常的套细胞淋巴瘤的疗效；而CAR-T疗法是目前唯一确定对TP53异常套细胞淋巴瘤患者有效的新型治疗方式，但是其长期疗效至今还没有太多的相关报道。

总体来讲，套细胞淋巴瘤的发病过程非常复杂，例如TP53异常患者的染色体非常不稳定，常常伴有较多复杂的异常核型。因此，我们不能期待只通过某一个或某两个药物就能克服耐药的问题。我们希望能够设计一个比较周全的治疗方案，兼顾各个异常的信号通路，这样才可能克服耐药。从目前的临床研究看来，来那度胺和CAR-T的应用是很好的研究方向，但是其能否改善伴有高危不良预后因素的患者的生存，还有待进一步研究探索。

医脉通：目前相关研究正在关注套细胞淋巴瘤预后模型的建立，2020年ASH大会上也对套细胞淋巴瘤的预后因素进行了总结。能否请您介绍一下，预后模型的建立对套细胞淋巴瘤的诊疗具有怎样的意义？

易树华教授：

套细胞淋巴瘤的预后评估目前有两个评分系统，一个是简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI），另一个是将ki-67（阳性标准为＞30%）增殖指数与MIPI联合对患者进行危险分层的MIPI-C评分系统。套细胞淋巴瘤是一个以细胞增殖紊乱为特点的淋巴瘤亚类，所以细胞增殖指数对于预后评估具有重要意义，因此，ki-67增殖指数非常关键。

除此之外，套细胞淋巴瘤预后评估模型的相关研究比较少。2020年，法国团队建立了一个所谓的基因组学预后评分系统，在MIPI-C评分的基础上结合KMT2D和TP53基因突变或缺失，但该预后模型仅仅纳入了2个分子生物学指标，并不是真正意义上的分子预后模型。

什么才是真正的分子预后模型呢？真正的分子预后模型应该纳入疾病整体的具有临床预后相关性的分子遗传学特点，而且能够指导患者的用药选择，这才是理想的分子预后模型。中国医学科学院血液病医院在2020年ASH上也发表了对于套细胞淋巴瘤预后模型的探索研究结果，该研究首次对134例套细胞淋巴瘤患者的基因组学、转录组学进行整合分析，并首次根据遗传学特征将套细胞淋巴瘤分为C1、C2、C3、C4四个分子亚型，每个亚型具有不同的基因表达谱和临床特征。重要的是，这四个分子亚型的患者表现出明显的预后差异，中位无进展生存期（PFS）在C1亚型中尚未达到，C2亚型为41.2个月，C3亚型为30.7个月，C4亚型中为16.1个月（p<0.001）。我们希望这个分子预后模型能够指导未来的治疗选择。

医脉通：对于CAR-T疗法等众多新药、新疗法在套细胞淋巴瘤中的使用，您有哪些期待？针对套细胞淋巴瘤未来的治疗前景，您还有哪些展望？

易树华教授：

套细胞淋巴瘤在复发之后往往伴有非常复杂的分子遗传学改变，也包括肿瘤微环境的改变，尽管CAR-T等新疗法的应用取得了很好的疗效，但我们不能期待只通过这一种疗法就能完全克服这一难题。因此，未来我们还要探索更多的治疗模式，例如小分子靶向药物联合细胞免疫治疗等，希望能够进一步改善复发难治套细胞淋巴瘤患者的疗效。

近几年，针对BTK抑制剂耐药和BCL-2耐药的患者进行测序和基因表达研究表明，代谢通路异常是导致耐药的重要机制。针对代谢通路异常的抑制剂，如CDK抑制剂，可能可以克服或避免患者的耐药问题。但是，CDK抑制剂目前在套细胞淋巴瘤中并没有得到很好的临床应用。因此，新型靶向药物联合CDK抑制剂可能是未来套细胞淋巴瘤领域亟待探索的方向之一，可能能够改善复发难治套细胞淋巴瘤患者的生存。

专家简介

易树华 教授

医学博士、副主任医师、硕士研究生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所），国家血液系统疾病临床研究中心

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长

中国免疫学会血液免疫分会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市抗衰老协会第一届委员

天津市中西医结合学会专业委员会青年委员

美国MDAnderson癌症中心访问学者

美国Cityof Hope国家医学中心博士后