近日，山东大学齐鲁医院史本康教授团队在国际权威肿瘤学期刊Cancer Research（IF：12.843）在线发表最新研究成果“FGFR3 Destabilizes PD-L1 Via NEDD4 to Control T Cell-Mediated Bladder Cancer Immune Surveillance”，揭示了膀胱癌FGFR靶向治疗对肿瘤免疫微环境的影响。

近几年来，随着膀胱尿路上皮癌分子分型及精准治疗的发展，除传统化疗外，免疫治疗、靶向治疗在尿路上皮癌的治疗中也发挥越来越重要的作用。FGFR抑制剂（可靶向成纤维细胞生长因子3[FGFR3]激活突变）厄达替尼是目前膀胱癌治疗中唯一获批可使用的FGFR TKI类药物。研究显示，约40%FGFR3突变膀胱癌患者能够从厄达替尼的治疗中获得缓解，但仍有一半以上的患者无法从该靶向治疗中获益。

史本康教授团队从膀胱癌治疗面临的需求出发，首次揭示了在膀胱癌治疗中FGFR3靶向治疗联合免疫检查点抑制剂能够显著增强抗肿瘤效果，同时通过进一步的机制分析阐明了该联合方案可能的内在机制。

既往研究显示，FGFR3突变或高表达尿路上皮癌患者的免疫表型较弱，但是具体机制不明确。

FGFR3通常在尿路上皮癌中发生突变或过表达，是尿路上皮癌中已确定的可用靶点。该研究发现，FGFR3通路激活可导致PD-L1表达下调，同时相对应地，膀胱癌患者组织学分析也显示FGFR3表达与PD-L1表达呈负相关。FGFR3抑制剂用于FGFR3激活突变膀胱癌时，可通过影响其泛素化而使PD-L1表达上调，从而使CD8+ T细胞抗肿瘤活性降低。
更重要的是，该研究发现了靶向治疗和免疫治疗可联合抗肿瘤的关键分子——NEDD4，它是关键的E3 泛素连接酶，可靶向FGFR3 激活突变膀胱癌中的PD-L1。

NEDD4 是 NEDD4类E3泛素连接酶家族成员之一，可被FGFR3激活发生磷酸化，并作为 PD-L1 泛素化的调控因子。具体地，NEDD4 与 PD-L1 相互作用并催化PD-L1的Lys48使其发生多泛素化，从而发生泛素化降解。NEDD4 敲除膀胱癌小鼠中PD-L1表达上调，也可见CD8+ T 细胞浸润和抗肿瘤活性被明显抑制。可见，FGFR3通过NEDD调控PD-L1泛素化而影响PD-L1表达进而影响抗肿瘤活性。已有多个临床前研究显示，FGFR3 靶向治疗可联合PD-1免疫疗法增强 CD8+ T抗肿瘤活性，从而有效抑制肿瘤生长。

研究者进一步指出，一半以上FGFR3突变尿路上皮癌患者不能从 FGFR抑制剂中获益，可通过联合免疫治疗提高FGFR抑制剂的抗肿瘤作用。

小结

该研究首次发现膀胱癌中激活的FGFR3能够通过招募并活化NEDD4进而对PD-L1发挥泛素化作用，实现对PD-L1的降解。应用厄达替尼等靶向药物时，可在抑制FGFR3信号通路的同时抑制NEDD4的磷酸化，而上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达。研究者进一步通过多种动物实验证实，靶向联合免疫治疗在膀胱癌小鼠模型中具有良好的抗肿瘤效果，为下一步临床联合用药提供了坚实的理论基础。

参考文献：

FGFR3 Destabilizes PD-L1 Via NEDD4 to Control T Cell-Mediated Bladder Cancer Immune Surveillance. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2362