同时携带MYC、BCL2和/或BCL6基因重排的双打击或三打击B细胞淋巴瘤通常是不良预后的淋巴瘤类型，涉及MYC、BCL2、BCL6和CCND1基因（四打击）易位的B细胞淋巴瘤则更为罕见，迄今为止报告的病例非常有限。^1-3 CCND1基因与免疫球蛋白重链（IGH）基因易位被认为是套细胞淋巴瘤（MCL）的遗传学基础，细胞周期蛋白Cyclin D1高表达，引起细胞周期紊乱，从而导致发病。此次我们邀请苏州大学附属第一医院黄海雯教授分享一例早期诊断、四打击多形性MCL的病例，并对其诊治过程进行分享，该案例报道已发表于最新出版的英国血液学杂志。⁴

病史及诊断

患者为一名76岁男性，咽部梗阻2个月。正电子发射断层扫描显示多个颈部淋巴结病变（图 A）。实验室检查无异常，包括正常的血清乳酸脱氢酶(LDH)水平。

图1 正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)扫描显示诊断时头颈部区域有多个病变(A)，患者在四个周期的R2-CHOP(B)后达到完全缓解(CR)

细胞形态、免疫表型及遗传学检查结果

细胞形态：左侧颈部淋巴结活检显示中等到大淋巴细胞的弥漫性浸润导致结构消失，在低倍镜下观察到有形的巨噬细胞，高倍镜下肿瘤细胞显示出中等数量的细胞质、圆形或略微不规则的细胞核、中等分散的染色质和一个或多个小的且偶尔突出的核仁（图 A）。

流式细胞术免疫表型：58.4%门控显示κ免疫球蛋白轻链限制，表达泛B标志物，CD19、CD20和FMC7，CD23弱阳性。CD200、CD79b、CD5和CD10均为阴性。

免疫组织化学(IHC)染色：显示淋巴瘤细胞CD20、CD79a、BCL6、Cyclin D1、CD21、BCL2和MYC阳性，P53在偶发细胞中呈阳性（图 B-H）。Ki67为60%（图 I）。原位杂交显示肿瘤细胞CD3、CD5、SOX11、MUM1和EBER阴性。

骨髓活检检查显示肿瘤浸润阴性。

图2 四重打击多形性MCL的形态学、免疫表型：淋巴瘤细胞具有多形性形态 (A) 并表达CD20(B)、BCL2(C)、BCL6(D)、Cyclin D1(E)、MYC(F)、CD21(G)、P53(H)，并具有高Ki67指数(I)

图片鉴于BCL6、MYC、Cyclin D1和BCL2的过度表达，对这些相关基因进行了间期荧光原位杂交(FISH)分析。FISH分析采用4μm石蜡包埋的组织切片，如果超过15%的肿瘤细胞表现出融合或分离信号，则认为是阳性。选择双色双融合（D-FISH）探针进行MYC-IGH、CCND1-IGH和IHG-BCL2融合分析，使用分离探针进行BCL6断裂分析。

遗传学分析结果：D-FISH的IGH-MYC（图J），IGH-CCND1（图K）和IGH-BCL2（图L），100个悬浮细胞中34%显示出一个融合信号，表明MYC-IGH、CCND1-IGH和IGH-BCL2重排。类似地，在100个悬浮细胞的38%中检测到BCL6（图M）断裂，表明基因易位。

图3 FISH结果显示MYC/IGH (J)、CCND1/IGH (K)、BCL2/IGH (L)和BCL6(M)基因易位

因此，根据形态学、免疫表型和FISH结果，最终诊断为四打击多形性MCL。

治疗及效果

患者接受了6个周期的R2-CHOP（每个周期 第1–5天R-CHOP，第1-14天每天25mg来那度胺口服）。患者在4个周期后评估达到完全缓解，完成第六周期治疗后进入观察随访。截止发稿时，已持续缓解达18个月。

黄海雯教授总结

MCL中的MYC基因重排很少见，迄今为止少有报道的病例。它与较高的中性粒细胞、母细胞样多形性的形态、中高MIPI风险和较短的总生存期有关。本例患者预后较好，可能与早期诊断、LDH水平正常、TP53突变阴性有关。为了进一步描述该患者的预后，我们评估了MCL国际预后指数(MIPI)和生物学预后指数MIPI(MIPIb)，该患者在MIPI和MIPIb评分方面均被归类为高风险，预计总生存期为37个月，需要更长时间的随访来评估该患者的临床结果。

值得注意的是，这些四重打击淋巴瘤病例显示出高级别组织学特征。因此，在母细胞多形性MCL中检测MYC蛋白可能有助于识别那些携带额外MYC基因重排的四打击淋巴瘤，需要更多具有详细临床病理和生物学数据的病例来更好地表征该类型淋巴瘤患者的生物学特征和预后。

黄海雯 教授
    苏州大学附属第一医院血液科教授、主任医师
    中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
    中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
    中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委
    中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
    中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员
    江苏省淋巴瘤专业委员会副主任委员
    江苏省淋巴瘤联盟副主席
    江苏省医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤组委员

参考文献：
1.Bacher U, Haferlach T, Alpermann T, Kern W, Schnittger S, Haferlach C. Several lymphoma-specific genetic events in parallel can be found in mature B-cell neoplasms. Genes Chromosomes Cancer. 2011; 50(1): 43– 50.
2.Ittel A, Hélias C, Wissler MP, Toussaint E, Miguet L, Chenard MP, et al. Four genetic lymphoma-specific events (MYC, BCL2, BCL6 and CCND1) identified in a high grade B lymphoma case. Blood Cancer J. 2015; 5:e374.
3.Cheng J, Hashem MA, Barabé F, Cloutier S, Xi L, Raffeld M, et al. CCND1 genomic rearrangement as a secondary event in high grade B-cell lymphoma. Hemasphere. 2021; 5(1): e505.
4.Wei Liu, et al. Quadruple-hit pleomorphic mantle cell lymphoma with MYC, BCL2, BCL6, and CCND1 gene rearrangements Br J Haematol.2021; Volume: 195, Issue: 4, Pages: 634-637.