阿可替尼是更具选择性和有效性的新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。欧洲血液学协会（EHA）年会于2022年6月9~17日在奥地利维也纳通过线上+线下组合会议的形式召开。本次EHA年会中有4篇阿可替尼重磅研究的结果更新，涉及慢性淋巴细胞白血病（CLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及华氏巨球蛋白血症（WM）。值此之际，医脉通特邀北京协和医院张薇教授解读阿可替尼最新临床研究，以飨读者。

ELEVATE-TN研究5年随访结果：阿可替尼联合奥妥珠单抗一线治疗CLL显著延长患者PFS，5年OS率达90%¹

研究设计

在这项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究中，初治CLL患者被1:1:1随机分配至阿可替尼联合奥妥珠单抗（A+O）治疗组、阿可替尼单药（A）治疗组和奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（O+Clb）治疗组接受治疗，O+Clb组出现疾病进展的患者允许交叉到A单药组。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）（A+O vs O+Clb）。

研究结果

共纳入535例患者(A+O组 179例，A单药组 179例；O+Clb组 177例)。患者中位年龄为70岁，国际预后指数评分（CLL-IPI）为高危的患者占69%，极高危患者占12%。9%患者伴del(17p)，11%患者伴TP53突变（TP53m），63%患者伴IGHV未突变（uIGHV）。

中位随访58.2个月，A±O组PFS显著优于O+Clb组。A+O组和A单药组中位PFS均未达到，O+Clb组中位PFS为27.8个月。预估的5年PFS率，A+O组显著高于A组（84% vs 72%，HR 0.51，P=0.0259），A+O组显著高于O+Clb组（84% vs 21%，HR 0.11，P<0.0001），A±O组也显著高于O+Clb组（72% vs 21%，HR 0.21，P<0.0001）。伴del(17p)/TP53m患者，A±O组PFS获益更显著，预估的5年PFS率均为71%，O+Clb组为18%。

三组的中位总生存期（OS）均未达到，A+O组、A单药组、O+Clb组预估的5年OS率分别为90%、84%和82%。A+O组OS优于O+Clb组（HR 0.55，P=0.0474）。

安全性方面，A+O组与A单药组的不良事件（AE）相似，且与既往报道结果一致，没有发现新的不良事件。

ASCEND研究四年随访：阿可替尼单药治疗复发/难治CLL患者持续获益²

研究设计

在这项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究中，复发/难治CLL患者被随机1:1分配至A组（阿可替尼）和IdR/BR组（Idelalisib联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗），对于使用IdR/BR治疗出现疾病进展的患者，允许交叉进入A组。研究终点包括研究者评估（INV）的PFS、OS、总缓解率（ORR）和安全性。

研究结果

共纳入310例患者（A组 155例，IdR组 119例；BR组 36例）。中位年龄为67岁。16%患者伴del(17p)，78%患者伴uIGHV，42%患者Rai分期3/4期。

A组和IdR/BR组的中位随访时间分别为46.5个月和45.3个月，中位PFS分别为未达到和16.8个月（HR 0.28，P<0.0001），42个月PFS率分别为62%和19%。

高危亚组分析中A组患者的PFS也显著获益：在del(17p)患者中，A组和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和13.8个月（HR 0.13，P<0.0001），36个月PFS率分别为67%和6%；在uIGHV患者中，A组和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和16.2个月（HR 0.29，P<0.0001），42个月PFS率分别为59%和17%。A组和IdR/BR组42个月OS率分别为78%和65%（HR 0.69，P=0.0783）。

安全性方面，A组的治疗暴露时间更长，但A组因AE中止治疗的患者较少，因AE导致停药率A组23%、IdR组67%、BR组17%。

阿可替尼单药用于复发/难治MZL耐受良好且高效³

研究设计

在这项多中心、单臂II期临床研究中，研究对象为既往接受过≥1线治疗（包括≥1种CD20靶向方案）的复发/难治MZL成人患者。所有患者均接受阿可替尼100mg bid治疗，直至出现疾病进展或难以接受的毒性。主要终点为研究者基于Lugano 2014标准评估的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。

研究结果

研究共纳入43例复发/难治MZL患者，中位年龄为69岁（42-84岁），其中结外型（Extranodal）19例，淋巴结型（Nodal）13例，脾脏型（Splenic）11例。截止2021年10月15日，40例患者可评估，中位随访13.3个月，ORR为52.5%，完全缓解（CR）率为12.5%，中位DOR为19.3个月，中位PFS为27.4个月，中位OS未达到。

阿可替尼治疗耐受性良好，大多数AE为1-2级。17例（39.5%）患者发生3级以上AE，2例（4.7%）患者因AE中断治疗，无房颤及3级以上出血和高血压事件发生，同时3级以上感染、贫血和中性粒细胞减少的发生率较低，分别为7%、7%和14%。

阿可替尼单药用于WM 5年随访结果：复发/难治WM中位PFS为67.5个月，初治WM 66个月PFS率达84%⁴

研究设计

在这项多中心、单臂II期临床研究中，研究对象为既往接受过≥1线治疗的复发/难治WM成人患者和未经治疗的WM成人患者。所有患者接受阿可替尼100mg bid或200mg qd治疗，直至出现疾病进展或难以接受的毒性。主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。

研究结果

研究共纳入106例WM患者，初治（TN）队列有14例，R/R队列有92例。中位随访时间为63.7个月，基于IWWM-6标准或者修订版的IWWM-3标准评估疗效，TN队列和R/R队列的ORR分别为93%和95%；中位DOR分别为未达到和64.7个月，66个月DOR率分别为90%和45%；中位PFS分别为未达到和67.5个月，66个月PFS率分别为84%和52%；中位OS均未达到，66个月OS率分别为91%和71%。

安全性方面，TN和R/R队列的中位治疗暴露时间分别为42.4个月和60.8个月，最常见的3-4级AE是中性粒细胞减少、肺炎、贫血和低钠血症，临床关注的3-4级AE包括心脏事件（8%）、出血事件（6%）和高血压（4%），TN队列和R/R队列分别有4例和16例因AE导致停药。

张薇 教授

北京协和医院血液科 主任医师 硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植

主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

专家点评

阿可替尼作为新一代具有高度选择性的BTK抑制剂，脱靶效应引起的不良反应较少，长期随访数据显示优越的疗效及良好的耐受性。

阿可替尼在CLL相关研究点评

初治CLL研究ELEVATE-TN随访5年，阿可替尼联合奥妥珠单抗5年PFS率达84%，OS率达90%。复发/难治CLL研究ASCEND随访4年，阿可替尼单药治疗42个月PFS率达62%，显著高于IdR/BR方案，且在更长药物暴露时间因AE导致停药率较低。临床研究长期随访数据提示，阿可替尼对CLL患者具有持久的疗效和良好的耐受性，可实现更优的风险-获益，从而提高患者的生存质量⁵。阿可替尼已被2022年NCCN指南及2022年CSCO恶性血液病诊疗指南推荐用于初治及复发/难治CLL的治疗^6，7。

阿可替尼在MZL相关研究点评

MZL是一种中位生存期较长、异质性显著的惰性淋巴瘤。目前免疫化疗可以带来不错的疗效，但仍有未满足的临床需求，如何减少治疗药物的远期毒性以及延长患者的长期生存等。靶向药物特别是BTK抑制剂的出现给MZL患者带来更多的治疗选择，比如老年不适合化疗、高肿瘤负荷以及免疫化疗后早期复发或耐药患者，未来以BTKi为基石的联合治疗可能会进一步提高患者生存。伊布替尼单药数据显示，复发/难治MZL的ORR为48%，中位PFS为14.2个月⁸。

本次大会首次报道阿可替尼在复发/难治MZL中的研究结果，研究者评估的ORR为52.5%，CR为12.5%；所有MZL亚组均有不错的缓解率；中位随访时间为13.3个月，中位DOR为19.3个月，中位PFS为27.4个月。阿可替尼在复发/难治 MZL中具有较高的缓解率和缓解持续时间，进一步改善患者的生存。

阿可替尼在WM相关研究点评

WM是一种罕见的无法治愈的惰性成熟B细胞淋巴瘤，以老年患者为主，中位生存期约为7年。WM的免疫化疗包括利妥昔单抗联合环磷酰胺、苯达莫司汀，或硼替佐米以及地塞米松，如BR、VRD、RCD等方案，但是WM以老年患者居多，免疫化疗高毒性易导致患者不耐受，同时降低患者生活质量。近年来随着新药的不断涌现，WM进入靶向治疗时代，由于BTK在WM致病机制中发挥关键作用，BTK抑制剂已为WM带来突破性获益，多款BTK抑制剂相继获批WM适应症。

本次EHA会议报道的阿可替尼WM研究5年随访结果：复发/难治WM中位PFS为67.5个月，初治WM中位PFS未达到，66个月的PFS率达84%。由此可见，阿可替尼可以为WM患者带来长生存获益，安全性也可耐受，期待尽快造福国内的WM患者。

目前，阿可替尼在血液领域的多个全球多中心临床研究正在进行中，为新一代BTKi的长期使用积累了丰富的循证医学证据。我们期待阿可替尼在中国早日上市，为中国患者带来更为长久的生存获益。

参考文献

1.Sharman JP et al. 666 Poster Presented at: the European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 9–12, 2022, Vienna, Austria.

2.Paolo Ghia et al. 668 Poster Presented at: the European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 9–12, 2022, Vienna, Austria.

3.Paolo Strati et al. 1129 Poster Presented at: the European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 9–12, 2022, Vienna, Austria.

4.Roger Owen et al. 1130 Poster Presented at: the European Hematology Association (EHA) Annual Meeting; June 9–12, 2022, Vienna, Austria.

5.JohnF Seymour et al.2021 ASH Poster 3722.

6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Chronic LymphocyticLeukemia/Small LymphocyticLymphoma. 2022 Version 3.

7.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2000[M].北京：人民卫生出版社，2022.

8.Noy A, et al. Blood 2017; 129(16): 2224-2232.