近期，南方医科大学南方医院团队在国际血栓和止血学会（ISTH）大会上发出了“中国声音”，发表了题为“Prevention of perioperative hemorrhage during open cardiac surgery in children with high titer inhibitor by Emicizumab combined with rhFVII：one case report”¹的病例报告，表明借助合理的治疗手段，血友病A伴高滴度抑制物患者具有实施大型手术的可行性”。基于此，医脉通特邀南方医科大学南方医院团队孙竞教授、冯晓勤教授立足血友病患者手术治疗现状，结合病例报告内容及相关前沿进展，分享对血友病患者围手术期治疗的经验及思考。

荆棘遍布，血友病患者手术治疗仍困难重重

血友病A（HA）是一种先天性凝血因子VIII（FVIII）缺乏的X连锁隐性出血性疾病，患者的手术，尤其是心脏手术因风险较高备受临床关注。

Lin Pei-shuang²等回顾分析了2020年2月前有关于血友病心脏手术的中英文文章，共包括 50 篇文章，72名患者符合纳入标准，包括 36 名 (50%) 轻度 HA、10 名 (14%) 中度 HA 和 25 名 (35%) 重度 HA 患者。在 7 例中检测到3例FVIII  抑制物。尽管大部分患者术后过程顺利且长期预后良好，但约20%的患者出现了不同程度的并发症，其中胸部/心包出血占8.4%，出血后再次手术6.9%，还包括不同程度的消化道出血、颅内出血等。

因子替代疗法在 HA 心脏手术的管理中起主导作用。WFH 建议在大手术前FVIII水平达到 80% 至 100% ，术后 1 至 3 天 达到 60% 至 80%，术后 4 至 6 天达到 40% 至 60% ，术后7至14天达到 30%至50%。对于心脏手术，Ferraris等人建议从手术开始到 术后3天，FVIII 水平保持在 80%以上，术后 7 到 10 天内保持 50%以上。心脏手术需要经常使用CPB （体外循环）。CPB后凝血因子的消耗和稀释可直接导致凝血因子减少约 30% 至 40%。这使患者凝血因子水平的维持更加困难。而CPB中肝素的使用还会导致肝素相关性凝血障碍，这是患者CPB心脏手术患者术后出血的重要因素³。

FVIII 抑制物的形成会使疾病管理更加复杂化，20% 至 30%重度HA，5% 至 10%中度和轻度HA患者会形成抑制物。旁路药物（BPA）均已证明可用于接受手术的高滴度抑制物患者的止血，但是，缺乏可有效监测 BPA 止血反应的标准化实验室检测方法，并且 BPA 的剂量和给药方案因程序和治疗中心而异⁴。

HA患者瓣膜手术或冠状动脉旁路移植术后长期止血和抗凝或抗血栓也是手术的一大困境。在目前的病例回顾中，只有有限的信息涉及术后抗血小板或抗凝治疗，这个问题仍有待更多研究。

Ferraris等⁵2015年总结了40多例血友病心脏手术报告，为需要手术治疗心血管疾病的血友病患者提供了管理共识。事实上，仍然没有广泛接受的“真正的共识”，并且世界各地不同中心接受心脏手术的HA患者的管理存在很大差异。

不避艰险，血友病伴高滴度抑制物患儿先天性心脏病手术顺利进行助力提升临床信心

纵然HA手术或心脏病手术困难重重，但随着越来越多的医务工作者对手术的探索，采用详细的因子替代方案和密切监测因子水平及多学科合作，有越来越多HA手术成功的报道。现在手术已不再是禁忌症，可成为病友疾病治疗的希望灯塔。

本次南方医科大学南方医院团队发表的病例报告旨在探索，艾美赛珠单抗预防治疗的血友病A伴高滴度抑制物患儿行大手术的治疗策略。病例信息如下：

➤基本信息：2岁男童，体重13kg，诊断为重度血友病A伴室间隔缺损及严重肺动脉高压，抑制物滴度为27-35BU/ml。

➤诊疗过程：行手术之前对患儿预防性皮下注射4次艾美赛珠单抗（单次30mg/周）。在全身肝素化后，体外循环下行室间隔修补术和二尖瓣成形术。术中动脉阻断时间为69分钟。在围术期使用rhFVII 1-2 mg/剂，q2h-q12h，术后持续2周使用艾美赛珠单抗30mg/周。

➤结果：使用3次艾美赛珠单抗后，等效FVIII水平分别达到9.8%-15.7%。术中出血量约60ml。术中术后初期给予静脉注射rhFVII 2mg/剂，并进行输注红细胞和新鲜冰冻血浆支持治疗，后rFVII逐渐减量。术后1周，抑制物滴度为14.3BU/ml。术后第5天取出引流管，患者恢复良好。患者术后冷凝集试验（CAT）如图1所示。

图1：术后CAT水平

该案例表明，对于伴高滴度抑制物血友病A患儿，在多学科团队合作下制定围手术期管理方案后，亦可安全进行心脏病手术。

循证支持，从核心研究看艾美赛珠单抗预防治疗时代血友病患者手术治疗进展

南方医院团队的成功有望为血友病患者临床手术治疗提供一定的指导意义。而放眼国际，艾美赛珠单抗相关权威研究也针对该领域进行了积极探索。

近期，Blood Advances杂志发表了在HAVEN 1-4研究中使用艾美赛珠单抗预防治疗的血友病A患者的手术结局⁶，结果显示，HAVEN1-4期间入组患者总计进行了233例手术（小手术215例；大手术18例），术前艾美赛珠单抗中位暴露时间为278（177-431）天。141/215例（65.6%）小手术在没有额外补充凝血因子的情况下进行，且其中121例（85.8%）与术后出血无关。15/18例（83.3%）大手术需额外补充凝血因子药物治疗。同时接受大、小手术的入组患者无死亡、血栓、血栓性微血管病或新的FVIII抑制物产生，安全性良好。

表1 HAVEN 1-4研究患者接受大、小手术治疗情况

该研究表明接受艾美赛珠单抗预防治疗的血友病患者可以安全地进行小手术和大手术，这也为非因子时代血友病患者手术提供了一定的经验。

专家视角

针对上述病例报告及相关临床研究进展，南方医院团队孙竞教授、冯晓勤教授从不同角度进行了精彩点评。

冯晓勤教授：该患者是先天性心脏病患儿，室间隔缺损分流量很大，且已形成重度肺动脉高压，二尖瓣中重度关闭不全，严重的病情导致心脏异常增大接近同龄人的2倍，并且合并了重度血友病A，再伴有高滴度FVIII抑制物。为这样的患者实施心脏手术，术中止血难度陡然增大，术后出血风险极高。目前我国的血友病手术经验仍然比较匮乏，更加没有类似手术的先例。

该患儿就诊时心脏手术已刻不容缓，我们需要快速制定严谨的围术期治疗方案，维持出凝血系统功能的稳定，降低围手术期的出血风险，保证心脏手术的安全。该患儿不能等到免疫耐受诱导治疗清除抑制物再开始手术，也不适合单用rhFVII，因为rhFVII在心脏手术的体外循环中会有不同程度的消耗，止血效率很难把握。另外，该患儿的围手术期恢复需要较长时间，为了能顺利康复，期间一定要保证良好的止血。经多方讨论后决定对患者先使用艾美塞珠单抗1周1次，治疗1个月后，待患者艾美塞珠单抗水平稳定之后，在rhFVII的支持下开展了体外循环的心脏手术。欣喜的是，患者的术后恢复非常好，经过一个多月的治疗后顺利出院。

孙竞教授：既往没有艾美赛珠单抗时，只能在rhFVII或凝血酶原复合物的支持下为低滴度抑制物患者开展手术，为高低度抑制物患者开展手术几乎就是禁区。但是rhFVII或凝血酶原复合物的止血效率并不是100%，并且超长围手术期rhFVII需要反复使用，价格昂贵，凝血酶原复合物的血栓风险较大，所以为低滴度抑制物患者实施手术也是非常慎重。除HAVEN 1-4最新研究结果外，2021年ASH期间公布的STASEY研究⁷显示37名血友病A伴抑制物患者接受了56例小手术，22例大手术。57.1%的小手术和18.2%的大手术在没有额外使用预防治疗药物的情况下进行。81.8%的大手术在额外使用预防治疗药物的情况下进行，虽然这些患者中66.7%出现了术后出血，但仅一半是需要治疗的出血。这也再次验证了接受艾美赛珠单抗治疗的血友病A伴抑制物患者，大多无需额外使用预防药物可以安全开展小手术，额外使用预防药物可以安全开展大手术。同时希望我中心这一病例手术的成功实施能够提升国内相关领域医生对血友病伴抑制物患者进行手术治疗的信心。

总之，血友病患者手术治疗已取得一定的进展，但仍困难重重。期待各界从业者继续进行相关探索，积累更多经验，早日扫清障碍，为血友病患者带来切实获益。

孙竞 教授

南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

中华造血干细胞移植库专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会移植与细胞治疗学组委员

中华医学会血液学分会止血血栓组委员

广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

广东省药学会罕见病专委会主委

广东省医学会罕见病分会副主委

广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

广州抗癌协会血液肿瘤分会主委

《血友病护理关怀手册》 主编

《中国血友病诊治共识》 编委  

《hemophilia》中文版编委 和 《止血血栓杂志》编委

冯晓勤 教授

南方医科大学南方医院儿童血液肿瘤专科主任

中华医学会儿科学分会肿瘤组委员

广东省医学会儿童危重症分会常委，血液危重症学组组长

广东省血友病专家组副组长

Haemophilia中文版编委

广东省女医师协会儿科学分会副主任委员

香港大学医学院访问学者，先后赴美国Stjude儿童研究医院及美国长老会医院学习

主研方向为儿童血液性疾病及造血干细胞移植，擅长于儿童白血病，地中海贫血、出凝血疾病的诊断与治疗、血友病综合关怀

参考文献：

1.X. Feng, et,al. ISTH 2022 Congress, PO0033

2.Lin, Pei-Shuang, and Yun-Tai Yao. “Perioperative Management of Hemophilia A Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Literature Review of Published Cases.” Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia vol. 35,5 (2021): 1341-1350.

3.Ma HP, Xu WF, Yu J, et al. Heparin sensitivity and postoperative blood loss in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J].Eur J Anaesthesiol. 2020 Mar;37(3):162-169.

4.Jiménez-Yuste V, Rodríguez-Merchán EC, Matsushita T, Holme PA. Concomitant use of bypassing agents with emicizumab for people with haemophilia A and inhibitors undergoing surgery. Haemophilia. 2021 Jul;27(4):519-530. 

5.Ferraris VA, Boral LI, Cohen AJ, et al. Consensus review of the treatment of cardiovascular disease in people with hemophilia A and B. Cardiol Rev 2015;23:536

6.Kruse-Jarres, Rebecca et al. “Surgical outcomes in people with hemophilia A taking emicizumab prophylaxis: experience from the HAVEN 1-4 studies.” Blood advances, bloodadvances.2022007458. 8 Aug. 2022.

7.Giancarlo Castaman, et al. ASH 2021 No. 344.