原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤。目前，对于复发/难治性PCNSL（R/R PCNSL）的治疗尚无标准治疗方案。2023年第28届欧洲血液学协会（EHA）年会于2023年6月8日至11日在德国法兰克福召开。本届EHA年会中壁报发布了一项来自复旦大学附属华山医院血液科团队的针对R/R 关于PCNSL的研究^[1]。在此荣幸邀请到复旦大学附属华山医院陈波斌教授分享并解读该研究的初步数据。

研究速读

该项研究共招募34例患者入组，接受大剂量阿糖胞苷联合泽布替尼方案治疗最多6周期，中位随访19个月，患者的总缓解率（ORR）为64.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，中位总生存期（OS）为18个月，中位缓解持续时间（DOR）为9个月。治疗期间出现的不良事件（TEAE）多为血液学TEAE，包括贫血，血小板减少和中性粒细胞减少，非血液学TEAE包括肺炎，皮肤感染和血胆红素升高。无治疗相关死亡。

泽布替尼是新一代高选择性、不可逆的BTK抑制剂。与第一代BTK抑制剂相比，泽布替尼具有更好的安全性，＞3级房颤、出血和肺部感染的发生率较低^[2]。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中泽布替尼脑脊液血浆浓度比为10.5%-78.1%^[3]，提示它可能是PCNSL的一种治疗选择。

入组情况

研究纳入年龄在18-75岁的PCNSL患者，组织学诊断为DLBCL。参与者在疾病进展或复发前接受了至少两个疗程的大剂量MTX为基础的化疗（3.5-8 g/m²），在入组时未达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。排除标准：有大剂量阿糖胞苷或BTK抑制剂治疗史，活动性感染性疾病包括HIV、肺结核、急性病毒性肝炎、肺部真菌感染、失代偿性肝硬化、血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）>3倍正常上限（ULN）或胆红素>1.5×ULN、严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）、心力衰竭(纽约心脏协会III类和IV类)、房颤史的患者，此外，排除中性粒细胞计数<1000细胞/μL、血小板计数<50,000细胞/μL、活动性胃肠出血、一年内有脑出血史、合并肺血栓或深静脉血栓或正在接受抗凝治疗者。该研究采用Simon的两阶段设计来评估泽布替尼联合阿糖胞苷的疗效（ORR）。在第一阶段，12例患者入组并接受疾病评估后进行了疗效分析。如果观察到4例或更少的缓解，则试验将因无效而提前停止。如果在第1阶段观察到超过4例缓解，则其余22例患者将被纳入第二阶段。如果观察到15个或更多的患者有效，则无效假设将被拒绝终。最后有34例患者纳入研究。

研究方法

患者每个周期接受高剂量阿糖胞苷（3.0g/m²）治疗d1-2以及泽布替尼（160 mg，每日两次）治疗d1-28，每月1个疗程，共6个疗程。主要终点是有效ORR，包括CR或未经证实的完全缓解（uCR）和部分缓解（PR）。次要次要终点是PFS、OS、DOR和安全性。

研究结果

中位随访时间为19个月，患者的ORR为64.7%（95% CI，47.9%-78.5%），CR或uCR率为47.1%（16/34），PR率为17.6%（6/34）。中位PFS为4.5个月，中位OS为18个月，中位DOR为9个月。随访时间与患者临床结局见图1。TEAE包括血小板减少（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少（23.5%）。共有16例（47.1%）患者出现3/4级血小板减少症。常见的非血液学TEAE为肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。无治疗相关死亡发生（表1）。

图1：随访时间与患者临床结局

表1：治疗相关不良事件发生

研究结论

泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷治疗难治/复发的原发性中枢神经系统淋巴瘤具有较好的疗效，不良反应安全可控。

陈波斌 教授

主任医师   博士生导师

复旦大学附属华山医院血液科副主任

华山医院宝山院区血液科执行主任

上海市医师协会血液学专业委员会委员

上海市医师协会内科学专业委员会委员

上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国老年医学学会血液学分会委员

上海市医学会(第10、11届)血液学专业委员会副主任委员

中国医师协会循证医学专业委员会委员

上海市临床流行病学/循证医学专业委员会委员

中华医学会临床流行病学分会方法学组委员

国际临床流行病学网络（INCLEN）成员